Transkutaaninen korvan vagushermostimulaatio (taVNS) SCI:n jälkeiseen tulehdukseen ja masennukseen

Masennus ja krooninen tulehdus ovat erittäin yleisiä SCI:n jälkeen. Tulehduksella on yhä enemmän arvostettu rooli masennuksen patologiassa. Yksi keskeinen mekanismi on kyky häiritä avainaineenvaihduntareittiä (Kynureniinireitti), mikä johtaa serotoniinivajeisiin ja lisääntyneeseen neurotoksisten metaboliittien tuotantoon. Aiempi laboratoriomme tutkimus on osoittanut ruokavalion ja liikunnan tehokkuuden vaikuttavan tähän tapaan ja parantavan kliinisiä oireita. Olemme kuitenkin osoittaneet, että tällaisten interventioiden raskas luonne rajoittaa pitkäaikaista sitoutumista SCI:hen. Vagushermon stimuloinnin on osoitettu aiheuttavan anti-inflammatorisia vaikutuksia populaatioissa, joilla on krooninen tulehdus (esim. nivelreuma; Crohnin tauti) ja alhaisemmat masennuksen pisteet.

Kroonisen vagushermostimulaatiointervention mahdollisia etuja ei kuitenkaan ole arvioitu henkilöillä, joilla on SCI. Transkutaaninen auricular vagus hermo stimulaatio (taVNS) on helppokäyttöinen ja ei-invasiivinen neurostimulatorinen tekniikka, joka voi stimuloida vagushermoa korvan ihon kautta. Ottaen huomioon, että SCI liittyy krooniseen tulehdukseen, korkeaan masennukseen ja emättimen sävyn heikkenemiseen, ne voivat edustaa populaatiota, joka olisi erityisen herkkä tämän kevyen ja edullisen hoitostrategian eduille.

Tämän tutkimuksen yleistavoite on osoittaa, että transkutaaninen korvan vagushermon stimulaatiohoito (taVNS) on turvallinen ja toteuttamiskelpoinen hoito, joka aktivoi tehokkaasti vagushermon SCI-potilailla. Tutkimus tuottaa myös alustavaa tehotietoa masennuksen oireiden vaikutuksesta ja tulehduksellisista biomarkkereista.

Osallistujat satunnaistetaan saamaan joko aktiivista taVNS-hoitoa (hoitoryhmä) tai valetaVNS-hoitoa (plaseboryhmä). Interventio suoritetaan 30 päivän aikana, ja se noudattaa suositeltua päivittäistä stimulaatiota, joka on 4 tuntia päivässä vähintään 1 tunnin ajan yhtäjaksoisesti (yhteensä 30 kertaa).

Kaikilla osallistujilla on henkilökohtainen peruskäynti, jossa määritetään optimaaliset taVNS-stimulaatioparametrit ja koulutetaan käyttöohjeita. Aktiivisen stimulaatioryhmän osalta stimulaatio kohdistuu vagushermon korvahaaraan kohdistamalla stimulaatio vasemman korvan cymba conchae -alueelle käyttämällä tVNS R -laitetta (taVNS Technologies, Erlangen, Saksa). Huijausryhmässä stimulaatio kohdistuu korvalehteen, jolloin osallistuja voi tuntea stimulaation välttäen samalla vagushermon korvahaaran stimulaatiota. Riittävän stimulaation saavuttamiseksi samalla kun vältetään epämiellyttäviä tai kivuliaita tuntemuksia, stimulaation voimakkuutta lisätään asteittain 0,1 mA:n välein, kunnes subjektiivinen kipukynnys saavutetaan, ja vähennetään sitten ärsykkeen intensiteettiin, joka on juuri alle yksilön kipukynnyksen (odotettu vaihteluväli perustuu aikaisempaan kipukynnykseen). tutkimukset 1 - 3,2 mA). Pulssin leveydeksi asetetaan 100 μs ja taajuuteen 25 Hz, kuten tehtiin edellisessä protokollassamme selkäydinvammapotilailla (Health Canadan hyväksymä: 364351 ja osoitettu lisäävän turvallisesti ja tehokkaasti emättimen sävyä). Tämän henkilökohtaisen peruskäynnin aikana määritetyt stimulaatioparametrit lukitaan 30 päivän toimenpiteen ajaksi.

Kun sopivat stimulaatioparametrit on määritetty, jokainen osallistuja koulutetaan käyttöohjeisiin. Koska tVNS R -laite on suunniteltu potilaan itsenäiseen käyttöön, käyttöohjeet ovat yksinkertaiset ja käyttäjäystävälliset. Osallistujaa neuvotaan: 1) puhdistamaan korva mukana toimitetuilla alkoholipyyhkeillä, 2) asettamaan elektrodi korvaan sopivaan asentoon (riippuen ryhmäjaosta), 3) kytkemään laite päälle painamalla ON-painiketta, ja 4) aloita stimulaatio painamalla START/STOP-painiketta kerran. Osallistujat voivat sitten laittaa laitteen taskuun ja jatkaa päivittäisiä toimintojaan normaalisti. Laite näyttää päivittäisen 4 tunnin stimulaatiojakson valmistumisprosenttia, jotta osallistujat ovat tietoisia päivittäisestä edistymisestä ja siitä, milloin istunto on valmis.

Ensimmäisellä opintovierailulla sekä 30 päivän tutkimusvierailulla osallistujat arvioivat myös sykevaihtelua (HRV), masennusta ja tulehduksellisia biomarkkereita:

HRV arvioidaan EKG:n avulla, jotta voidaan arvioida emättimen sävyyn liittyviä autonomisen toiminnan muutoksia. EKG-signaalien keräämistä varten osallistujia neuvotaan välttämään kofeiinia, alkoholia ja raskasta liikuntaa vähintään 24 tuntia ennen arviointia. Osallistujia kehotetaan pysymään rentoina, keskittymään hengittämiseen ja välttämään puhumista koko protokollan ajan. EKG-tallenteet kerätään Polar H10 -sykemittarilla. Jatkuva syke tallennetaan 5 minuutin ajan perusmittauksen saamiseksi. Tämä prosessi toistetaan 30 päivän interventiojakson jälkeen testauksen jälkeisessä istunnossa. EKG-tiedot tuodaan Kubios-ohjelmistoon peräkkäisten erojen (RMSSD) ja suurtaajuisen (HF) tehon analysointia varten. RMSSD on sykkeen vaihtelun aikatason mitta, joka vastaa vaihtelua peräkkäisten sydämenlyöntien välillä ja on kiertoäänen mitta. HF teho on sykkeen vaihtelun taajuusalueen mitta, joka vastaa sykkeen vaihtelua taajuusalueella 0,15–0,4 Hz ja heijastaa myös kiertoääntä. RMSSD (johon hengitystiheys vaikuttaa vähemmän) on ensisijainen kiertoäänen arviointi, ja HF-tehoa arvioidaan toimenpiteiden johdonmukaisuuden varmistamiseksi. Emättimen sävymittaukset arvioidaan alussa ja toimenpiteen jälkeen sen arvioimiseksi, kohdistuuko interventio onnistuneesti vagushermoon ja lisääkö emättimen sävyä.

Masennus arvioidaan Potilaan terveyskyselyn (PHQ-9) avulla lähtötilanteessa ja 30 päivän kuluttua (intervention jälkeen). PHQ-9:n on osoitettu olevan validi arvio vakavasta masennushäiriöstä henkilöillä, joilla on SCI. PHQ-9 on 9 kohdan kyselylomake, joka sisältää asioita, jotka liittyvät tunteisiin viimeisen 2 viikon ajalta. Jokainen kohta pisteytetään asteikolla 0 ("ei ollenkaan") 3:een ("melkein joka päivä"), ja kokonaispisteet mahdollistavat masennuksen vakavuuden arvioinnin. Pistemäärä välillä 0-4 viittaa "ei-minimaaliseen" masennuksen vaikeuteen, 5-9 viittaa lievään masennuksen vaikeuteen, 10-14 viittaa keskivaikeaan masennukseen, 15-19 viittaa kohtalaisen vakavaan masennukseen ja 20-27 viittaa vakavaan masennuksen vaikeuteen. Instrumentti sisältää myös toiminnallisen terveysarvioinnin, jossa kysytään osallistujilta, kuinka tunnevaikeudet tai -ongelmat vaikuttavat työhön, kotielämään tai suhteisiin muihin ihmisiin. Vastaukset vaihtelevat "ei ollenkaan vaikeasta" - "erittäin vaikeaan". PHQ-9 pistemäärän ≥ 10 herkkyys on 88 % ja spesifisyys 88 % vakavalle masennukselle. PHQ-9 arvioidaan lähtötilanteessa, toimenpiteen jälkeen ja viikoittain koko toimenpiteen ajan.

Biomarkkerit arvioidaan verinäytteillä (20 ml), jotka sertifioitu flebotomisti on kerännyt plasman biomarkkerien kvantifiointia varten. Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa ja toimenpiteen jälkeen. Plasman proinflammatoristen sytokiinien tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α), C-reaktiivinen proteiini (CRP), interleukiini-6 (IL-6), interleukiini-1 beeta (IL-1β) ja interferoni-gamma (IFN-y) kvantifioidaan käyttämällä 32x4 simple plex -monianalyyttipatruunaa Ella-automaattiselle immunomääritysjärjestelmälle (ProteinSimple, San Jose, Kalifornia). Jokaisen sytokiinin TNF-a, IL-1β, IL-6 ja IFN-y on osoitettu häiritsevän KYN-reittiä, kun taas CRP on kaikkialla esiintyvä tulehduksen mitta. Kynureniinireitin metaboliittien plasmapitoisuudet, mukaan lukien tryptofaani (TRP), kinureniini (KYN), kinureenihappo (KYNA) ja kinoliinihappo (QUIN), kvantifioidaan kolmena kappaleena entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ImmuSmol, Pessac, Ranska).

Lisäksi turvallisuutta ja noudattamista valvotaan koko interventiojakson ajan puhelimitse kahdesti viikossa. Hoidon aiheuttamien haittatapahtumien ilmaantuvuus toimenpiteen aikana kirjataan joka viikko ja niitä verrataan taVNS- ja kontrolliryhmien välillä. Haittavaikutuksesta, tapahtumien lukumäärästä ja vaikutukseen osallistuneiden osallistujien kokonaismäärästä tallennetaan kuvaus. Sitoutumista arvioidaan viikoittain päivien lukumäärällä, jolloin osallistujat suorittivat koko 4 tunnin istunnon. Näihin puheluihin sisältyy PHQ-9:n suorittaminen, jotta voidaan seurata masennuksen pahenemisen merkkejä.