Transkutánní aurikulární stimulace vagusového nervu (taVNS) pro zánět a depresi po SCI

Deprese a chronický zánět jsou vysoce převládající po SCI. Zánět hraje stále více oceňovanou roli v patologii deprese. Jedním z klíčových mechanismů je schopnost dysregulovat klíčovou metabolickou dráhu (kynureninovou dráhu), což má za následek deficit serotoninu a zvýšenou produkci neurotoxických metabolitů. Předchozí výzkum z naší laboratoře prokázal účinnost stravy a cvičení na ovlivnění této cesty a zlepšení klinických příznaků. Ukázali jsme však, že zatěžující povaha takových intervencí omezuje dlouhodobou adherenci k SCI. Bylo prokázáno, že stimulace bloudivého nervu vyvolává protizánětlivé účinky u populace s chronickým zánětem (např. revmatoidní artritida; Crohnova nemoc) a nižší skóre deprese.

Potenciální přínosy chronické stimulační intervence vagusového nervu však nebyly u jedinců s SCI hodnoceny. Transkutánní aurikulární stimulace nervu vagus (taVNS) je jednoduchá na podávání a neinvazivní neurostimulační technika, která může stimulovat nerv vagus přes kůži ucha. Vzhledem k tomu, že SCI je spojena s chronickým zánětem, vysokou mírou deprese a snížením vagového tonusu, mohou představovat populaci, která by byla zvláště citlivá na přínosy této nenáročné a nízkonákladové léčebné strategie.

Celkovým cílem této studie je prokázat, že terapie transkutánní stimulací ušního nervu vagus (taVNS) je bezpečná a proveditelná léčba, která účinně aktivuje nervus vagus u jedinců s SCI. Studie také poskytne předběžné údaje o účinnosti související s dopadem na symptomy deprese a zánětlivé biomarkery.

Účastníci budou randomizováni tak, aby dostávali buď aktivní terapii taVNS (skupina s léčbou), nebo falešnou terapii taVNS (skupina s placebem). Intervence bude prováděna po dobu 30 dnů a bude následovat doporučenou denní stimulaci 4 hodiny denně s minimálně 1 hodinou prováděnou nepřetržitě (celkem 30 sezení).

Všichni účastníci absolvují osobní základní návštěvu za účelem stanovení optimálních parametrů stimulace taVNS a budou vyškoleni v pokynech k použití. U skupiny aktivní stimulace bude stimulace zaměřena na ušní větev bloudivého nervu aplikací stimulace na oblast cymba conchae levého ucha pomocí zařízení tVNS R (taVNS Technologies, Erlangen, Německo). U simulované skupiny se stimulace zaměří na ušní lalůček, což umožní účastníkovi cítit stimulaci, přičemž se vyhne stimulaci ušní větve bloudivého nervu. Aby bylo dosaženo adekvátní stimulace a zároveň se zabránilo nepříjemným nebo bolestivým vjemům, bude intenzita stimulace postupně zvyšována v krocích po 0,1 mA, dokud není dosaženo prahu subjektivní bolesti, a poté snížena na intenzitu stimulu těsně pod prahem bolesti jednotlivce (očekávaný rozsah založený na předchozím studie 1 - 3,2 mA). Šířka pulzu bude nastavena na 100 μs a frekvence bude nastavena na 25 Hz, jak bylo provedeno v našem předchozím protokolu u pacientů s poraněním míchy (schváleno organizací Health Canada: 364351 a bylo prokázáno, že bezpečně a účinně zvyšuje tonus vagu). Stimulační parametry stanovené během této osobní základní návštěvy budou uzamčeny po dobu trvání 30denní intervence.

Po stanovení vhodných parametrů stimulace bude každý účastník proškolen o návodu k použití. Vzhledem k tomu, že zařízení tVNS R je navrženo tak, aby jej mohl pacient provádět nezávisle, návod k použití je jednoduchý a uživatelsky přívětivý. Účastník bude instruován, aby: 1) vyčistil ucho pomocí tamponů napuštěných alkoholem, 2) vložil elektrodu do ucha ve vhodné orientaci (v závislosti na přidělení skupiny), 3) zapnul přístroj stisknutím tlačítka 'ON', a 4) zahajte stimulaci jedním stisknutím tlačítka „START/STOP“. Účastníci si pak mohou umístit zařízení do kapsy a věnovat se běžným každodenním činnostem. Zařízení zobrazí procento dokončení denní 4hodinové stimulační periody, aby si účastníci byli vědomi denního pokroku a kdy je relace dokončena.

Na úvodní studijní návštěvě, stejně jako 30denní po studijní návštěvě, účastníci také podstoupí hodnocení variability srdeční frekvence (HRV), deprese a zánětlivých biomarkerů:

HRV bude hodnocena pomocí elektrokardiogramu (EKG), aby se vyhodnotily změny v autonomní funkci související s vagovým tonem. Pro sběr signálů EKG budou účastníci instruováni, aby se alespoň 24 hodin před hodnocením vyvarovali kofeinu, alkoholu a namáhavého cvičení. Účastníci budou instruováni, aby zůstali uvolněni, soustředili se na dýchání a vyvarovali se mluvení během celého protokolu. Záznam EKG bude shromažďován pomocí srdečního monitoru Polar H10. Kontinuální srdeční frekvence bude zaznamenávána po dobu 5 minut, aby bylo možné získat základní měření. Tento proces se bude opakovat po 30denním období intervence při sezení po testování. Data EKG budou importována do softwaru Kubios pro analýzu střední kvadráty postupných rozdílů (RMSSD) a také vysokofrekvenčního (HF) výkonu. RMSSD je měřítkem variability srdeční frekvence v časové oblasti odpovídající variabilitě intervalů mezi po sobě jdoucími údery srdce a je měřítkem tonusu vagu. HF výkon je míra variability srdeční frekvence ve frekvenční doméně odpovídající kolísání srdeční frekvence vyskytující se ve frekvenčním rozsahu 0,15 až 0,4 Hz a také odráží vagový tonus. RMSSD (který je méně ovlivněn dechovou frekvencí) bude primárním hodnocením tonusu vagu a HF výkon bude posouzen, aby byla zajištěna konzistentnost měření. Měření tonusu vagu bude hodnoceno na začátku a po intervenci, aby se posoudilo, zda se intervence úspěšně zaměřuje na vagusový nerv a zvyšuje tonus vagu.

Deprese bude hodnocena pomocí dotazníku o zdraví pacienta (PHQ-9) na začátku a 30 dnů (po intervenci). Ukázalo se, že PHQ-9 je platným hodnocením velké depresivní poruchy u jedinců s SCI. PHQ-9 je dotazník o 9 položkách s položkami týkajícími se pocitů za předchozí 2 týdny. Každá položka je hodnocena na stupnici od 0 ("vůbec ne") do 3 ("téměř každý den") s celkovým skóre umožňujícím posouzení závažnosti deprese. Skóre v rozmezí 0-4 naznačuje „neminimální“ závažnost deprese, 5-9 naznačuje mírnou závažnost deprese, 10-14 naznačuje střední závažnost deprese, 15-19 naznačuje středně závažnou závažnost deprese a 20-27 naznačuje závažnost těžké deprese. Nástroj také zahrnuje funkční hodnocení zdravotního stavu, které se účastníků ptá, jak emocionální potíže nebo problémy ovlivňují práci, život doma nebo vztahy s ostatními lidmi, s odpověďmi od „vůbec není obtížné“ po „extrémně obtížné“. Skóre PHQ-9 ≥ 10 má senzitivitu 88 % a specificitu 88 % pro těžkou depresi. PHQ-9 bude hodnocena na začátku, po intervenci a týdně po celou dobu intervence.

Biomarkery budou hodnoceny prostřednictvím vzorků krve (20 ml) odebraných certifikovaným flebotomem pro kvantifikaci biomarkerů plazmy. Odběry krve budou provedeny na začátku a po intervenci. Plazmatické koncentrace prozánětlivých cytokinů tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), C-reaktivního proteinu (CRP), interleukinu-6 (IL-6), interleukinu-1 beta (IL-1β) a interferonu-gama (IFN-y) bude kvantifikován pomocí 32x4 simple plex multianalytové kazety pro automatický imunoanalytický systém Ella (ProteinSimple, San Jose, Kalifornie). Bylo prokázáno, že každý z cytokinů TNF-a, IL-lp, IL-6 a IFN-y dysreguluje dráhu KYN, zatímco CRP je všudypřítomným měřítkem zánětu. Plazmatické koncentrace metabolitů kynureninové dráhy včetně tryptofanu (TRP), kynureninu (KYN), kyseliny kynurenové (KYNA) a kyseliny chinolinové (QUIN) budou kvantifikovány trojmo pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ImmuSmol, Pessac, Francie).

Kromě toho bude bezpečnost a dodržování pravidel po celou dobu zásahu sledována prostřednictvím telefonátů dvakrát týdně. Jakýkoli výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou během intervence bude zaznamenáván každý týden a porovnán mezi taVNS a kontrolními skupinami. Zaznamená se popis nežádoucí příhody, počet příhod a celkový počet postižených účastníků. Dodržování bude každý týden hodnoceno podle počtu dní, kdy účastníci absolvovali celé 4hodinové sezení. Tyto telefonní hovory budou zahrnovat dokončení PHQ-9 pro sledování jakýchkoli známek zhoršující se deprese.