Estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) para la inflamación y la depresión después de una lesión medular

La depresión y la inflamación crónica son muy prevalentes después de una lesión medular. La inflamación desempeña un papel cada vez más apreciado en la patología de la depresión. Un mecanismo clave es la capacidad de desregular una vía metabólica clave (la vía de la quinurenina), lo que resulta en déficits de serotonina y una mayor producción de metabolitos neurotóxicos. Investigaciones anteriores de nuestro laboratorio han demostrado la eficacia de la dieta y el ejercicio para afectar esta vía y mejorar los síntomas clínicos. Sin embargo, hemos demostrado que la naturaleza onerosa de tales intervenciones limita la adherencia a largo plazo en las LME. Se ha demostrado que la estimulación del nervio vago induce efectos antiinflamatorios en poblaciones con inflamación crónica (p. ej. artritis reumatoide; enfermedad de Crohn) y puntuaciones más bajas de depresión.

Sin embargo, no se han evaluado los beneficios potenciales de una intervención de estimulación del nervio vago crónica en personas con LME. La estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) es una técnica de neuroestimulación no invasiva y fácil de administrar que puede estimular el nervio vago a través de la piel del oído. Dado que las LME se asocian con inflamación crónica, altas tasas de depresión y reducciones en el tono vagal, pueden representar una población que sería particularmente susceptible a los beneficios de esta estrategia de tratamiento de bajo costo y baja carga.

El objetivo general de este estudio es demostrar que la terapia de estimulación del nervio vago auricular transcutáneo (taVNS) es un tratamiento seguro y factible que activa eficazmente el nervio vago en personas con LME. El estudio también proporcionará datos preliminares de eficacia relacionados con el impacto sobre los síntomas de la depresión y los biomarcadores inflamatorios.

Los participantes serán asignados al azar para recibir terapia taVNS activa (grupo de tratamiento) o terapia taVNS simulada (grupo placebo). La intervención se realizará durante un período de 30 días y seguirá la estimulación diaria recomendada de 4 horas por día con al menos 1 hora realizada de forma continua (para un total de 30 sesiones).

Todos los participantes tendrán una visita inicial en persona para determinar los parámetros óptimos de estimulación taVNS y recibir capacitación sobre las instrucciones de uso. Para el grupo de estimulación activa, la estimulación se dirigirá a la rama auricular del nervio vago aplicando estimulación a la región del cymba conchae del oído izquierdo utilizando el dispositivo tVNS R (taVNS Technologies, Erlangen, Alemania). Para el grupo simulado, la estimulación se dirigirá al lóbulo de la oreja, lo que permitirá al participante sentir la estimulación, evitando al mismo tiempo la estimulación de la rama auricular del nervio vago. Para lograr una estimulación adecuada y al mismo tiempo evitar sensaciones desagradables o dolorosas, la intensidad de la estimulación se aumentará gradualmente en incrementos de 0,1 mA hasta alcanzar el umbral de dolor subjetivo y luego se reducirá a una intensidad de estímulo justo por debajo del umbral de dolor del individuo (rango esperado según la experiencia previa). estudios 1 - 3,2 mA). El ancho del pulso se establecerá en 100 μs y la frecuencia se establecerá en 25 Hz como se realiza en nuestro protocolo anterior en pacientes con lesión de la médula espinal (aprobado por Health Canada: 364351 y demostrado que aumenta de forma segura y eficaz el tono vagal). Los parámetros de estimulación determinados durante esta visita inicial en persona estarán bloqueados durante la intervención de 30 días.

Al establecer los parámetros de estimulación adecuados, cada participante recibirá capacitación sobre las instrucciones de uso. Como el dispositivo tVNS R está diseñado para que el paciente lo utilice de forma independiente, las instrucciones de uso son sencillas y fáciles de usar. Se le indicará al participante que: 1) limpie el oído con los hisopos con alcohol proporcionados, 2) coloque el electrodo en el oído en la orientación adecuada (según la asignación del grupo), 3) encienda el dispositivo presionando el botón 'ON', y 4) comience la estimulación presionando el botón 'INICIAR/DETENER una vez. Luego, los participantes pueden colocar el dispositivo en su bolsillo y realizar sus actividades diarias con normalidad. El dispositivo mostrará el porcentaje de finalización del período de estimulación diario de 4 horas para que los participantes sepan su progreso diario y cuándo finalice la sesión.

En la visita inicial del estudio, así como en la visita posterior al estudio de 30 días, los participantes también se someterán a una evaluación de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), la depresión y los biomarcadores inflamatorios:

La VFC se evaluará mediante electrocardiograma (ECG) para evaluar los cambios en la función autónoma relacionados con el tono vagal. Para la recopilación de señales de ECG, se indicará a los participantes que eviten la cafeína, el alcohol y el ejercicio extenuante durante al menos 24 horas antes de la evaluación. Se indicará a los participantes que permanezcan relajados, se concentren en la respiración y eviten hablar durante todo el protocolo. La grabación de ECG se recopilará utilizando el monitor cardíaco Polar H10. Se registrará la frecuencia cardíaca continua durante un período de 5 minutos para obtener una medida de referencia. Este proceso se repetirá después del período de intervención de 30 días en la sesión posterior a la prueba. Los datos del ECG se importarán al software Kubios para el análisis de la raíz cuadrática media de diferencias sucesivas (RMSSD), así como la potencia de alta frecuencia (HF). RMSSD es una medida en el dominio del tiempo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca correspondiente a la variabilidad en los intervalos entre latidos sucesivos y es una medida del tono vagal. La potencia de HF es una medida en el dominio de la frecuencia de la variabilidad de la frecuencia cardíaca correspondiente a las fluctuaciones de la frecuencia cardíaca que ocurren en el rango de frecuencia de 0,15 a 0,4 Hz y también refleja el tono vagal. RMSSD (que está menos influenciado por la frecuencia respiratoria) será la evaluación principal del tono vagal y se evaluará la potencia de HF para garantizar la coherencia en las medidas. Las medidas del tono vagal se evaluarán al inicio y después de la intervención para evaluar si la intervención se dirige con éxito al nervio vago y aumenta el tono vagal.

La depresión se evaluará mediante el Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) al inicio del estudio y a los 30 días (posintervención). Se ha demostrado que el PHQ-9 es una evaluación válida para el trastorno depresivo mayor en personas con LME. El PHQ-9 es un cuestionario de 9 ítems relacionados con los sentimientos de las 2 semanas anteriores. Cada ítem se califica en una escala de 0 ("nada") a 3 ("casi todos los días") y las puntuaciones totales permiten evaluar la gravedad de la depresión. Una puntuación que oscila entre 0 y 4 sugiere una gravedad de la depresión "no mínima", 5 a 9 sugiere una gravedad de la depresión leve, 10 a 14 sugiere una gravedad de la depresión moderada, 15 a 19 sugiere una gravedad de la depresión moderadamente grave y 20 a 27 sugiere una gravedad de la depresión grave. El instrumento también incluye una evaluación de salud funcional que pregunta a los participantes cómo las dificultades o problemas emocionales impactan el trabajo, la vida en el hogar o las relaciones con otras personas con respuestas que van desde "nada difícil" hasta "extremadamente difícil". Una puntuación PHQ-9 ≥ 10 tiene una sensibilidad del 88% y una especificidad del 88% para la depresión mayor. El PHQ-9 se evaluará al inicio, después de la intervención y semanalmente durante toda la intervención.

Los biomarcadores se evaluarán mediante muestras de sangre (20 ml) recolectadas por un flebotomista certificado para la cuantificación de biomarcadores plasmáticos. Se realizarán extracciones de sangre al inicio y después de la intervención. Concentraciones plasmáticas de las citoquinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), proteína C reactiva (CRP), interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 beta (IL-1β) e interferón-gamma. (IFN-y) se cuantificará utilizando un cartucho de multianalito plex simple 32x4 para el sistema de inmunoensayo automatizado Ella (ProteinSimple, San José, California). Se ha demostrado que cada una de las citoquinas TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-y desregulan la vía KYN, mientras que la PCR es una medida ubicua de inflamación. Las concentraciones plasmáticas de metabolitos de la vía de la quinurenina, incluidos triptófano (TRP), quinurenina (KYN), ácido quinurénico (KYNA) y ácido quinolínico (QUIN), se cuantificarán por triplicado mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ImmuSmol, Pessac, Francia).

Además, se controlará la seguridad y el cumplimiento durante todo el período de intervención mediante llamadas telefónicas dos veces por semana. Cualquier incidencia de eventos adversos que surjan del tratamiento durante la intervención se registrará cada semana y se comparará entre los grupos taVNS y de control. Se registrará una descripción del evento adverso, el número de eventos y el número total de participantes afectados. La adherencia se evaluará cada semana según la cantidad de días en los que los participantes completaron la sesión completa de 4 horas. Estas llamadas telefónicas incluirán la finalización del PHQ-9 para monitorear cualquier signo de empeoramiento de la depresión.