Stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS) pour l'inflammation et la dépression après une LME

La dépression et l'inflammation chronique sont très répandues après une LME. L'inflammation joue un rôle de plus en plus apprécié dans la pathologie de la dépression. Un mécanisme clé est la capacité à déréguler une voie métabolique clé (la voie Kynurénine), entraînant des déficits en sérotonine et une production accrue de métabolites neurotoxiques. Des recherches antérieures menées dans notre laboratoire ont démontré l’efficacité du régime alimentaire et de l’exercice physique pour affecter cette voie et améliorer les symptômes cliniques. Cependant, nous avons montré que la nature lourde de telles interventions limite l'observance à long terme de la LME. Il a été démontré que la stimulation du nerf vague induit des effets anti-inflammatoires chez les populations souffrant d'inflammation chronique (par ex. polyarthrite rhumatoïde; maladie de Crohn) et des scores plus faibles de dépression.

Cependant, les avantages potentiels d'une intervention de stimulation chronique du nerf vague n'ont pas été évalués chez les personnes atteintes de LME. La stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS) est une technique de neurostimulation simple à administrer et non invasive qui permet de stimuler le nerf vague via la peau de l'oreille. Étant donné que les lésions médullaires sont associées à une inflammation chronique, à des taux élevés de dépression et à une réduction du tonus vagal, elles pourraient représenter une population particulièrement sensible aux avantages de cette stratégie thérapeutique à faible charge et à faible coût.

L'objectif global de cette étude est de démontrer que la thérapie transcutanée de stimulation du nerf vague auriculaire (taVNS) est un traitement sûr et réalisable qui active efficacement le nerf vague chez les personnes atteintes de LME. L'étude fournira également des données préliminaires d'efficacité liées à l'impact sur les symptômes de la dépression et les biomarqueurs inflammatoires.

Les participants seront randomisés pour recevoir soit une thérapie taVNS active (groupe de traitement), soit une thérapie taVNS fictive (groupe placebo). L'intervention se déroulera sur une période de 30 jours et suivra la stimulation quotidienne recommandée de 4 heures par jour avec au moins 1 heure effectuée en continu (pour un total de 30 séances).

Tous les participants auront une visite de référence en personne pour déterminer les paramètres optimaux de stimulation du taVNS et être formés aux instructions d'utilisation. Pour le groupe de stimulation active, la stimulation ciblera la branche auriculaire du nerf vague en appliquant une stimulation à la région cymba conchae de l'oreille gauche à l'aide du dispositif tVNS R (taVNS Technologies, Erlangen, Allemagne). Pour le groupe fictif, la stimulation ciblera le lobe de l'oreille, ce qui permettra au participant de ressentir la stimulation, tout en évitant la stimulation de la branche auriculaire du nerf vague. Pour obtenir une stimulation adéquate tout en évitant les sensations désagréables ou douloureuses, l'intensité de la stimulation sera progressivement augmentée par incréments de 0,1 mA jusqu'à ce que le seuil subjectif de douleur soit atteint, puis réduite à une intensité de stimulus juste en dessous du seuil de douleur de l'individu (plage attendue basée sur les données antérieures). études 1 - 3,2 mA). La largeur d'impulsion sera réglée à 100 μs et la fréquence sera réglée à 25 Hz comme effectué dans notre protocole précédent chez les patients blessés à la moelle épinière (approuvé par Santé Canada : 364351 et il a été démontré qu'il augmente de manière sûre et efficace le tonus vagal). Les paramètres de stimulation déterminés lors de cette visite de référence en personne seront verrouillés pour la durée de l'intervention de 30 jours.

Après avoir établi les paramètres de stimulation appropriés, chaque participant sera formé aux instructions d'utilisation. Le dispositif tVNS R étant conçu pour être réalisé de manière autonome par le patient, le mode d'emploi est simple et convivial. Le participant sera invité à : 1) nettoyer l'oreille à l'aide des tampons imbibés d'alcool fournis, 2) placer l'électrode dans l'oreille dans l'orientation appropriée (en fonction de l'attribution du groupe), 3) allumer l'appareil en appuyant sur le bouton « ON », et 4) commencez la stimulation en appuyant une fois sur le bouton « START/STOP ». Les participants peuvent ensuite placer l’appareil dans leur poche et vaquer à leurs activités quotidiennes normalement. L'appareil affichera le pourcentage d'achèvement de la période de stimulation quotidienne de 4 heures afin que les participants soient conscients de leurs progrès quotidiens et de la fin de la séance.

Lors de la visite d'étude initiale, ainsi que de la visite post-étude de 30 jours, les participants subiront également une évaluation de la variabilité de la fréquence cardiaque (VRC), de la dépression et des biomarqueurs inflammatoires :

Le VRC sera évalué par électrocardiogramme (ECG) pour évaluer les changements dans la fonction autonome liés au tonus vagal. Pour la collecte des signaux ECG, les participants seront invités à éviter la caféine, l'alcool et les exercices intenses pendant au moins 24 heures avant l'évaluation. Les participants seront invités à rester détendus, à se concentrer sur la respiration et à éviter de parler tout au long du protocole. L'enregistrement ECG sera collecté à l'aide du moniteur cardiaque Polar H10. La fréquence cardiaque continue sera enregistrée pendant une période de 5 minutes pour obtenir une mesure de base. Ce processus sera répété après la période d'intervention de 30 jours lors de la séance post-test. Les données ECG seront importées dans le logiciel Kubios pour l'analyse du carré moyen des différences successives (RMSSD) ainsi que de la puissance haute fréquence (HF). RMSSD est une mesure dans le domaine temporel de la variabilité de la fréquence cardiaque correspondant à la variabilité des intervalles entre les battements cardiaques successifs et est une mesure du tonus vagal. La puissance HF est une mesure du domaine fréquentiel de la variabilité de la fréquence cardiaque correspondant aux fluctuations de la fréquence cardiaque se produisant dans la plage de fréquences de 0,15 à 0,4 Hz et reflète également le tonus vagal. Le RMSSD (qui est moins influencé par la fréquence respiratoire) sera la principale évaluation du tonus vagal, et la puissance HF sera évaluée pour garantir la cohérence des mesures. Les mesures du tonus vagal seront évaluées au départ et après l'intervention pour évaluer si l'intervention cible avec succès le nerf vague et augmente le tonus vagal.

La dépression sera évaluée via le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) au départ et 30 jours (post-intervention). Il a été démontré que le PHQ-9 constitue une évaluation valide du trouble dépressif majeur chez les personnes atteintes de LME. Le PHQ-9 est un questionnaire en 9 éléments portant sur les sentiments ressentis au cours des 2 semaines précédentes. Chaque élément est noté sur une échelle de 0 (« pas du tout ») à 3 (« presque tous les jours »), les scores totaux permettant d'évaluer la gravité de la dépression. Un score allant de 0 à 4 suggère une sévérité de dépression « non minimale », 5 à 9 suggère une sévérité de dépression légère, 10 à 14 suggère une sévérité de dépression modérée, 15 à 19 suggère une sévérité de dépression modérément sévère et 20 à 27 suggère une sévérité de dépression sévère. L'instrument comprend également une évaluation de la santé fonctionnelle qui demande aux participants quel est l'impact des difficultés ou des problèmes émotionnels sur le travail, la vie à la maison ou les relations avec d'autres personnes, avec des réponses allant de « pas difficile du tout » à « extrêmement difficile ». Un score PHQ-9 ≥ 10 a une sensibilité de 88 % et une spécificité de 88 % pour la dépression majeure. Le PHQ-9 sera évalué au départ, après l'intervention et chaque semaine tout au long de l'intervention.

Les biomarqueurs seront évalués via des échantillons de sang (20 ml) prélevés par un phlébotomiste certifié pour la quantification des biomarqueurs plasmatiques. Des prises de sang seront effectuées au départ et après l'intervention. Concentrations plasmatiques des cytokines pro-inflammatoires tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), de la protéine C-réactive (CRP), de l'interleukine-6 ​​(IL-6), de l'interleukine-1 bêta (IL-1β) et de l'interféron gamma. (IFN-y) sera quantifié à l'aide d'une cartouche multianalyte simple plex 32x4 pour le système de dosage immunologique automatisé Ella (ProteinSimple, San Jose, Californie). Il a été démontré que chacune des cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6 et IFN-y dérégulent la voie KYN, tandis que la CRP est une mesure omniprésente de l'inflammation. Les concentrations plasmatiques de métabolites de la voie de la kynurénine, notamment le tryptophane (TRP), la kynurénine (KYN), l'acide kynurénique (KYNA) et l'acide quinolinique (QUIN) seront quantifiés en triple via un test immuno-enzymatique (ImmuSmol, Pessac, France).

De plus, la sécurité et l'observance seront surveillées tout au long de la période d'intervention via des appels téléphoniques bihebdomadaires. Toute incidence d'événements indésirables survenus pendant le traitement au cours de l'intervention sera enregistrée chaque semaine et comparée entre le taVNS et les groupes témoins. Une description de l'événement indésirable, du nombre d'événements et du nombre total de participants concernés seront enregistrés. L'observance sera évaluée chaque semaine en fonction du nombre de jours pendant lesquels les participants ont terminé la session complète de 4 heures. Ces appels téléphoniques comprendront la réalisation du PHQ-9 pour surveiller tout signe d'aggravation de la dépression.