再発/難治性B細胞悪性腫瘍患者における抗CD19-CAR-T細胞

包含基準:

被験者は研究に参加するには、次の基準をすべて満たしている必要があります。

1. 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供できる。書面によるインフォームドコンセントを提供できる未成年患者の親または保護者。研究訪問スケジュールおよびすべてのプロトコル要件を遵守する能力と意欲。
2. 14歳から70歳まで。

3. 標準治療（同種/自家造血幹細胞移植を含む）後の再発/難治性疾患であり、2回目の造血幹細胞移植などの他の治療選択肢の対象外。

   A. 再発/難治性 B 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、以下のいずれかとして定義されます。

   • 原発性難治性疾患。
   • 最初の寛解後 12 か月以内に再発。
   • 2行以上の全身療法後に再発または難治性となった。
   • 同種異系SCT後の再発または難治性。 私。登録時に移植から100日以上経過していること。 ii. 登録前の4週間に免疫抑制薬の投与を受けていないこと（プレドニゾン5 mg以下または同等の薬剤は許可されます）。

   B. Ph+ B 細胞 ALL は、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 治療に不耐容または不適格である場合、または少なくとも 2 つの異なる TKI 治療後に再発/難治性疾患がある場合に適格です。

   C. 再発/難治性 B 細胞非ホジキンリンパ腫 (NHL) は、以下のいずれかとして定義されます。

   1. 第一選択療法に反応なし（原発性難治性疾患、第一選択療法に耐えられない対象を除く）：

      • PD は、一次治療後の最良の反応です。
      • 少なくとも 4 サイクルの第一選択療法 (例えば、4 サイクルの R-CHOP) 後の最良の反応は、6 か月以内に急速に進行する安定した疾患 (SD) です。

   2. 2 回目以降の治療に反応がない場合:

      • PD は最後のレジメンに対する最良の反応です。
      • 最終選択の治療を少なくとも 2 サイクル行った後の最良の反応は SD であり、6 か月以内に急速に進行します。

   3. 難治性自家幹細胞移植後 (ASCT):

      • 12か月以内に疾患が進行または再発した場合（再発は生検で証明されなければならない）。
      • ASCT後にサルベージ療法が行われる場合、対象は最後の治療後に反応がないか、再発していなければなりません
      • 2行以上の全身療法後に再発または難治性となった。
4. スクリーニング時の形態学的評価によるリンパ芽球が5%以上の骨髄

5. 以下のサブタイプのいずれかである再発性/難治性 NHL:

   A. DLBCL-NOS B. 原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫 (PMBCL) C. 濾胞性リンパ腫に対する事前の化学療法とその後の難治性疾患を伴う DLBCL への形質転換後の濾胞性リンパ腫 (TFL)。

   D. マントル細胞リンパ腫 E. 高悪性度 B 細胞リンパ腫 F. CLL/SLL

6. ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2。
7. 平均余命は12週間以上。
8. 適切な静脈アクセス（アフェレーシス用）および血球分離に対する他の禁忌がないこと。

9. 被験者はスクリーニング時に以下の臨床検査基準を満たしている必要があり、血液学的評価前の 7 日以内にいかなる成長因子も投与されていない必要があります。

   A. 絶対好中球数 ≥1.0×10^9/L。 ALL を有する被験者の場合、特定の基準は研究者によって決定されます。

   B. ヘモグロビン ≥60 g/L (14 日以内に赤血球輸血なし)。 C. 血小板 ≥50×10^9/L。 ALL を有する被験者の場合、特定の基準は研究者によって決定されます。

   D. 絶対リンパ球数 (ALC) ≥0.5×10^9/L。 総リンパ球数が不十分で T 細胞の割合が高い場合、研究者はスポンサーと相談することがあります。

   E. 総ビリルビン <1.5×ULN;肝臓が関与している場合、総ビリルビン<3.0×ULNが許可されます。

   F. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5×ULN。肝臓が関与している場合、ALT/AST ≤5×ULN が許可されます。

   G. クレアチニン <1.5×ULN および推定クレアチニン クリアランス ≥60 mL/分。

10. 心臓駆出率（EF）≧45%で、心電図に臨床的に重要な所見がない。
11. 室内空気のベースライン酸素飽和度 >92%。
12. 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（外科的不妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません）。

除外基準:

患者が以下の条件のいずれかに該当する場合、この治験には参加できません。

1. ALL および臨床的に重要な神経学的変化 (CNS-2 および CNS-3) への中枢神経系 (CNS) の関与:

   1. CNS-3は、白血球数（WBC）が5個/mm3以上の脳脊髄液（CSF）中の検出可能な腫瘍細胞として定義されます。
   2. CNS-2は、CSF内でWBC数が5未満/mm3の検出可能な腫瘍細胞として定義されます。 注：CNS-1（CSF中に腫瘍細胞が検出できない）または臨床的に重大な神経学的変化の証拠がないCNS-2を有する被験者は、この研究の対象となります。
2. MRIによりCNSリンパ腫が確認された。 CNS 病変が効果的に治療され（すなわち、無症候性）、登録前に 4 週間を超える局所治療間隔がない場合は、活動性 CNS DLBL と診断されます。
3. てんかん、脳血管虚血/出血、認知症、小脳障害、または中枢神経系に関与する自己免疫疾患などの活動性CNS疾患。
4. CD19+悪性腫瘍以外の悪性腫瘍。
5. 薬によって制御できない臨床的に重大な心臓病または不整脈。
6. 進行中またはその疑いのある真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症が制御不能であるか、静脈内抗生物質療法を必要とする。単純性尿路感染症および単純性細菌性咽頭炎は許可されます。
7. B型肝炎（B型肝炎表面抗原およびB型肝炎DNA>1000コピー/mLが陽性）およびC型肝炎（C型肝炎抗体が陽性）。梅毒、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。
8. 留置カテーテルまたはドレナージカテーテルの存在（例、経皮的腎瘻造設術、フォーリー留置カテーテル、胆道ドレナージカテーテル、胸膜/腹膜/心膜ドレナージカテーテル）。 Port-A-Cath® または Hickman® カテーテルなどの専用の中心静脈アクセス装置の使用は許可されています。

9. 以下の事前使用:

   1. CD19 標的療法。
   2. 登録前3か月以内のクロランブシルまたはベンダムスチン、または登録前3週間以内のPEG-アスパラギナーゼ。
   3. 登録前4週間以内に生ワクチンを接種していること。
   4. -登録前4週間以内のドナーリンパ球注入（DLI）。
   5. -登録前4週間以内の移植片対宿主病（GVHD）治療のための薬剤（カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ラパマイシン、シルツキシマブなど）、または免疫抑制抗体（抗CD20、抗腫瘍壊死因子、抗腫瘍抗体）の使用。インターロイキン 6、または抗インターロイキン 6 受容体）登録前 4 週間以内。
   6. -登録前4週間以内の免疫賦活療法または免疫抑制療法（インターフェロン-α、インターフェロン-β、IL-2、レナリドマイド、エファリズマブ、アレムツズマブ、トシリズマブ、シクロスポリン、またはサリドマイドを含む）。
   7. 登録前4週間以内の抗PD-1/抗PD-L1療法。
   8. -毎日または毎週の低用量維持化学療法（例、シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン、クロランブシル、メルファラン、またはビンクリスチン）を含む、登録前14日以内の全身性細胞傷害性化学療法。
   9. アフェレーシス前14日以内の長時間作用型増殖因子（例：ペグフィルグラスチム）、アフェレシス前5日以内の短時間作用型増殖因子、またはアフェレシス前5日以内の動員剤（例：フィルグラスチム/ペグフィルグラスチム、プレリキサフォル）。
   10. 登録前14日以内に放射線療法を受けている。
   11. -登録前7日以内のコルチコステロイド(>5 mg/日プレドニゾンまたは同等物)または他の免疫抑制薬の薬理学的用量。
   12. アフェレーシス前 4 日以内のベネトクラクス (BCL-2 阻害剤)。
   13. アフェレーシス前72時間以内の短時間作用型標的療法（例、チロシンキナーゼ阻害剤）。
   14. アフェレーシス前 2 日以内に Idelalisib (経口 PI3Kδ 阻害剤) を服用している。
   15. 登録の1日前以内にレナリドミドを投与する。
10. CIBMTRグレードシステムによるグレード2以上の移植片対宿主病（GVHD）、または生理学的用量を超える全身性コルチコステロイド治療を必要とする。
11. 過去2年間におけるクローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の病歴があり、末端器官損傷を引き起こすか、全身免疫抑制や疾患修飾薬を必要とする。
12. -登録前12か月以内の心臓発作、心臓カテーテル検査またはステント移植、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病の病歴。
13. ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュヴァッハマン・ダイアモンド症候群などの骨髄不全を伴う遺伝性症候群の病歴。
14. -登録前6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症。 被験者は予防的抗凝固療法を受けている必要があります。
15. -他の悪性腫瘍の病歴または現在患っている（皮膚基底細胞癌、上皮内乳癌/子宮頸癌、および過去5年間治療されていないが効果的に制御されている他の悪性腫瘍を除く）。
16. -スクリーニング前30日以内の他の治験薬の使用。
17. 妊娠中、妊娠を計画している、または生殖可能年齢の女性の授乳中。 不妊手術を受けている女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、生殖能力があるとはみなされません。
18. 治療に同意した時点から前処置化学療法またはCAR-T注入の完了後12か月まで、避妊を実施する意思のない男性および女性の対象。
19. -治験治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性のある過去の病歴。
20. 研究者の判断に基づいて、被験者は治験実施計画書で要求されるすべての研究訪問または手順を完了する可能性は低いです。
21. CAR-T細胞製品または他の遺伝子改変T細胞療法の以前の使用。