Anti-CD19-CAR-T-celler hos personer med recidiverende/refraktære B-celle-maligniteter

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Patient i stand til at give skriftligt informeret samtykke; forælder eller værge til mindreårig patient, der kan give skriftligt informeret samtykke; evne og vilje til at overholde studiebesøgsplanen og alle protokolkrav.
2. 14 - 70 år.

3. Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter standardbehandling (herunder allogen/autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation) og ikke berettiget til andre behandlingsmuligheder såsom en anden hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

   A. Recidiverende/refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL) er defineret som en af ​​følgende:

   • Primær refraktær sygdom.
   • Tilbagefald inden for 12 måneder efter første remission.
   • Tilbagefaldende eller refraktær efter to eller flere linjer med systemisk terapi.
   • Recidiverende eller refraktær postallogen SCT. jeg. mere end 100 dage fra transplantationen på tidspunktet for indskrivningen. ii. ikke har fået immunsuppressive lægemidler i 4 uger før optagelse (≤5 mg prednison eller tilsvarende er tilladt).

   B. Ph+ B-celle ALL er berettiget, hvis de er intolerante eller ikke egnede til behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI) eller har tilbagefald/refraktær sygdom efter mindst to forskellige TKI-behandlinger.

   C. Relapserende/refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL) er defineret som en af ​​følgende:

   1. Intet respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sygdom, med undtagelse af patienter, der er intolerante over for førstelinjebehandling):

      • PD er den bedste respons efter førstelinjebehandling.
      • Bedste respons efter mindst 4 cyklusser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser R-CHOP) er stabil sygdom (SD) med hurtig progression på 6 måneder.

   2. Intet svar på anden eller efterfølgende behandlingslinjer:

      • PD er den bedste reaktion på sidste kur.
      • Bedste respons efter mindst 2 cyklusser af den sidste behandlingslinje er SD, med hurtig progression på 6 måneder.

   3. Refraktær post-autolog stamcelletransplantation (ASCT):

      • Sygdomsprogression eller tilbagefald inden for 12 måneder (tilbagefald skal være biopsi-bevist).
      • Hvis salvage-terapi gives post-ASCT, må forsøgspersonen ikke have haft noget respons på eller haft tilbagefald efter den sidste behandlingslinje
      • Tilbagefaldende eller refraktær efter to eller flere linjer med systemisk terapi.
4. Knoglemarv med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening

5. Tilbagefaldende/refraktær NHL som en af ​​følgende undertyper:

   A. DLBCL-NOS B. Primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom (PMBCL) C. Transformeret follikulært lymfom (TFL) efter forudgående kemoterapi for follikulært lymfom og efterfølgende transformation til DLBCL med refraktær sygdom.

   D. Mantelcellelymfom E. Højgradigt B-cellelymfom F. CLL/SLL

6. ECOG ydeevne status ≤2.
7. Forventet levetid ≥ 12 uger.
8. Tilstrækkelig venøs adgang (til aferese) og ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller.

9. Forsøgspersoner skal opfylde følgende laboratoriekriterier ved screening, og de bør ikke have modtaget nogen vækstfaktorer inden for de 7 dage forud for den hæmatologiske vurdering:

   A. Absolut neutrofiltal ≥1,0×10^9/L. For forsøgspersoner med ALL vil specifikke kriterier blive fastlagt af investigator.

   B. Hæmoglobin ≥60 g/L (uden RBC-transfusion inden for 14 dage). C. Blodplader ≥50×10^9/L. For forsøgspersoner med ALL vil specifikke kriterier blive fastlagt af investigator.

   D. Absolut lymfocyttal (ALC) ≥0,5×10^9/L. Hvis det samlede lymfocyttal er utilstrækkeligt med en høj andel af T-celler, kan investigator diskutere med sponsoren.

   E. Total bilirubin <1,5×ULN; hvis leveren er involveret, er total bilirubin <3,0×ULN tilladt.

   F. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; hvis lever er involveret, er ALAT/ASAT ≤5×ULN tilladt.

   G. Kreatinin <1,5×ULN og estimeret kreatininclearance ≥60 ml/min.

10. Kardial ejektionsfraktion (EF) ≥45 % uden klinisk signifikante fund på elektrokardiogram.
11. Baseline iltmætning >92 % på rumluft.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering eller har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).

Ekskluderingskriterier:

Hvis patienter opfylder en af ​​følgende betingelser, kan de ikke deltage i dette forsøg:

1. Centralnervesystemet (CNS) involvering i ALL og klinisk signifikante neurologiske ændringer (CNS-2 og CNS-3):

   1. CNS-3, defineret som påviselige tumorceller i cerebrospinalvæske (CSF) med ≥ 5 hvide blodlegemer (WBC'er) /mm3.
   2. CNS-2, defineret som påviselige tumorceller i CSF med <5 WBC'er/mm3. Bemærk: Individer med CNS-1 (ingen påviselige tumorceller i CSF) eller CNS-2 uden bevis for klinisk signifikante neurologiske ændringer er kvalificerede til denne undersøgelse.
2. CNS lymfom bekræftet ved MR; aktiv CNS DLBL, medmindre CNS-involvering er blevet effektivt behandlet (dvs. asymptomatisk) og et lokalt behandlingsinterval på > 4 uger før indskrivning.
3. Aktive CNS-sygdomme såsom epilepsi, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellare lidelser eller enhver autoimmun sygdom, der involverer centralnervesystemet.
4. Andre maligne sygdomme end CD19+ maligniteter.
5. Klinisk signifikant hjertesygdom eller arytmier, der ikke kontrolleres af medicin.
6. Igangværende eller mistænkte svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, der er ukontrollerede eller kræver intravenøs antibiotikabehandling; simple urinvejsinfektioner og simpel bakteriel pharyngitis er tilladt.
7. Hepatitis B (positiv for hepatitis B overfladeantigen og hepatitis B DNA >1000 kopier/ml) og hepatitis C (positiv for hepatitis C antistoffer); syfilis, human immundefektvirus (HIV) infektion.
8. Tilstedeværelse af ethvert indlagt eller dræningskateter (f.eks. perkutan nefrostomi, indlagt Foley-kateter, galdedrænagekateter, pleuralt/peritonealt/pericardialt drænkateter); brugen af ​​dedikerede enheder til central veneadgang såsom Port-A-Cath® eller Hickman® katetre er tilladt.

9. Før brug af følgende:

   1. CD19-målrettet terapi.
   2. Chlorambucil eller bendamustin inden for 3 måneder før tilmelding, eller PEG-asparaginase inden for 3 uger før tilmelding.
   3. levende vacciner inden for 4 uger før tilmelding.
   4. Donorlymfocytinfusioner (DLI) inden for 4 uger før tilmelding.
   5. Medicin til behandling af graft-versus-host disease (GVHD) inden for 4 uger før indskrivning, såsom calcineurinhæmmere, methotrexat, mycophenolat, rapamycin eller siltuximab eller brug af immunsuppressive antistoffer (anti-CD20, anti-tumor nekrosefaktor, anti- interleukin 6 eller anti-interleukin 6 receptor) inden for 4 uger før tilmelding.
   6. Immunstimulerende eller immunsuppressiv behandling inden for 4 uger før optagelse, inklusive interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomid, efalizumab, alemtuzumab, tocilizumab, cyclosporin eller thalidomid.
   7. Anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling inden for 4 uger før indskrivning.
   8. Systemisk cytotoksisk kemoterapi inden for 14 dage før optagelse, inklusive daglig eller ugentlig lavdosis vedligeholdelseskemoterapi (f.eks. cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin, chlorambucil, melphalan eller vincristin).
   9. Langtidsvirkende vækstfaktorer (f.eks. pegfilgrastim) inden for 14 dage før aferese eller korttidsvirkende vækstfaktorer inden for 5 dage før aferese eller mobiliseringsmidler (f.eks. filgrastim/pegfilgrastim, plerixafor) inden for 5 dage før aferese.
   10. Strålebehandling inden for 14 dage før indskrivning.
   11. Farmakologiske doser af kortikosteroider (>5 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 7 dage før indskrivning.
   12. Venetoclax (BCL-2-hæmmer) inden for 4 dage før aferese.
   13. Korttidsvirkende målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehæmmere) inden for 72 timer før aferese.
   14. Idelalisib (oral PI3Kδ-hæmmer) inden for 2 dage før aferese.
   15. Lenalidomid inden for 1 dag før indskrivning.
10. ≥ Grad 2 graft-versus-host-sygdom (GVHD) i henhold til CIBMTR-graderingssystemet eller kræver systemisk kortikosteroidbehandling, der overstiger fysiologiske doser.
11. En historie med autoimmune sygdomme inden for de seneste 2 år, såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, der fører til endeorganskader eller kræver systemisk immunsuppression eller sygdomsmodificerende midler.
12. En historie med hjerteanfald, hjertekateterisation eller stentimplantation, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme inden for 12 måneder før tilmelding.
13. En historie med genetisk syndrom med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Schwachtman-Diamond syndrom osv.
14. Symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering inden for 6 måneder før indskrivning. Forsøgspersoner skal have profylaktisk antikoagulering.
15. En historie med eller i øjeblikket har andre ondartede tumorer (undtagen hudbasalcellecarcinom, bryst/cervikal carcinom in situ og andre ondartede tumorer, der ikke er blevet behandlet i de sidste fem år, men som er effektivt kontrolleret).
16. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage før screening.
17. Gravid, planlægger at blive gravid eller ammer hos kvinder i reproduktive alderen. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at have reproduktionspotentiale.
18. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der er uvillige til at praktisere prævention fra tidspunktet for samtykke til behandling og indtil 12 måneder efter afslutning af konditionerende kemoterapi eller CAR-T-infusion.
19. Enhver tidligere sygehistorie, der kan forstyrre sikkerheden af ​​undersøgelsesbehandlingen eller evalueringen af ​​effektivitet.
20. Baseret på investigatorens vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersoner gennemfører alle de undersøgelsesbesøg eller procedurer, der kræves af protokollen.
21. Tidligere brug af ethvert CAR-T-celleprodukt eller anden genmodificeret T-celleterapi.