Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignitäten

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Patient kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben; Eltern oder Erziehungsberechtigter des minderjährigen Patienten, der eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben kann; Fähigkeit und Bereitschaft, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten.
2. 14 - 70 Jahre alt.

3. Rezidivierte/refraktäre Erkrankung nach Standardbehandlung (einschließlich allogener/autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation) und kein Anspruch auf andere Behandlungsoptionen wie eine zweite hämatopoetische Stammzelltransplantation.

   A. Rezidivierte/refraktäre akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (ALL) ist definiert als eine der folgenden Erkrankungen:

   • Primäre refraktäre Erkrankung.
   • Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Remission.
   • Rezidiv oder refraktär nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
   • Rezidivierte oder refraktäre postallogene SZT. ich. mehr als 100 Tage nach der Transplantation zum Zeitpunkt der Einschreibung. ii. 4 Wochen vor der Einschreibung keine immunsuppressiven Medikamente erhalten (≤5 mg Prednison oder Äquivalent sind zulässig).

   B. Ph+ B-Zell-ALL sind geeignet, wenn sie eine Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie nicht vertragen oder nicht in Frage kommen oder nach mindestens zwei verschiedenen TKI-Behandlungen einen Rückfall/refraktäre Erkrankung haben.

   C. Rezidiviertes/refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ist definiert als eines der folgenden:

   1. Kein Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primäre refraktäre Erkrankung, ausgenommen Personen, die die Erstlinientherapie nicht vertragen):

      • PD ist das beste Ansprechen nach einer Erstlinientherapie.
      • Das beste Ansprechen nach mindestens 4 Zyklen Erstlinientherapie (z. B. 4 Zyklen R-CHOP) ist eine stabile Erkrankung (SD) mit schnellem Fortschreiten innerhalb von 6 Monaten.

   2. Kein Ansprechen auf zweite oder weitere Therapielinien:

      • PD ist die beste Reaktion auf die letzte Therapie.
      • Das beste Ansprechen nach mindestens 2 Zyklen der Last-Line-Therapie ist SD, mit schnellem Fortschreiten nach 6 Monaten.

   3. Refraktäre postautologe Stammzelltransplantation (ASCT):

      • Krankheitsprogression oder Rückfall innerhalb von 12 Monaten (Rückfall muss durch Biopsie nachgewiesen werden).
      • Wenn nach der ASCT eine Salvage-Therapie durchgeführt wird, darf der Patient auf die letzte Therapielinie nicht angesprochen haben oder einen Rückfall erlitten haben
      • Rezidiv oder refraktär nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
4. Knochenmark mit ≥ 5 % Lymphoblasten gemäß morphologischer Beurteilung beim Screening

5. Rezidiviertes/refraktäres NHL als einer der folgenden Subtypen:

   A. DLBCL-NOS B. Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL) C. Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL) nach vorheriger Chemotherapie des follikulären Lymphoms und anschließender Transformation in DLBCL mit refraktärer Erkrankung.

   D. Mantelzell-Lymphom E. Hochgradiges B-Zell-Lymphom F. CLL/SLL

6. ECOG-Leistungsstatus ≤2.
7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
8. Ausreichender venöser Zugang (zur Apherese) und keine weiteren Kontraindikationen für die Blutzelltrennung.

9. Die Probanden müssen beim Screening die folgenden Laborkriterien erfüllen und dürfen innerhalb der 7 Tage vor der hämatologischen Untersuchung keine Wachstumsfaktoren erhalten haben:

   A. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10^9/L. Für Probanden mit ALL werden vom Prüfer spezifische Kriterien festgelegt.

   B. Hämoglobin ≥60 g/L (ohne Erythrozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen). C. Blutplättchen ≥50×10^9/L. Für Probanden mit ALL werden vom Prüfer spezifische Kriterien festgelegt.

   D. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,5×10^9/L. Wenn die Gesamtlymphozytenzahl bei einem hohen Anteil an T-Zellen nicht ausreicht, kann der Prüfer dies mit dem Sponsor besprechen.

   E. Gesamtbilirubin <1,5×ULN; Bei Leberbeteiligung ist ein Gesamtbilirubin < 3,0×ULN zulässig.

   F. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Bei Leberbeteiligung ist ALT/AST ≤5×ULN zulässig.

   G. Kreatinin <1,5×ULN und geschätzte Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min.

10. Herzauswurffraktion (EF) ≥45 % ohne klinisch signifikante Befunde im Elektrokardiogramm.
11. Ausgangssauerstoffsättigung >92 % der Raumluft.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig).

Ausschlusskriterien:

Wenn Patienten eine der folgenden Bedingungen erfüllen, können sie nicht an dieser Studie teilnehmen:

1. Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an ALL und klinisch signifikanten neurologischen Veränderungen (ZNS-2 und ZNS-3):

   1. ZNS-3, definiert als nachweisbare Tumorzellen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) mit ≥ 5 weißen Blutkörperchen (WBCs)/mm3.
   2. ZNS-2, definiert als nachweisbare Tumorzellen im Liquor mit <5 Leukozyten/mm3. Hinweis: Für diese Studie sind Probanden mit ZNS-1 (keine nachweisbaren Tumorzellen im Liquor) oder ZNS-2 ohne Anzeichen klinisch signifikanter neurologischer Veränderungen geeignet.
2. ZNS-Lymphom durch MRT bestätigt; aktive ZNS-DLBL, es sei denn, die ZNS-Beteiligung wurde wirksam behandelt (d. h. asymptomatisch) und ein lokales Behandlungsintervall von > 4 Wochen vor der Einschreibung.
3. Aktive ZNS-Erkrankungen wie Epilepsie, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnstörungen oder alle Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems.
4. Alle anderen bösartigen Erkrankungen als CD19+-bösartige Erkrankungen.
5. Klinisch signifikante Herzerkrankungen oder Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können.
6. Anhaltende oder vermutete Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die unkontrolliert sind oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordern; Einfache Harnwegsinfektionen und einfache bakterielle Pharyngitis sind erlaubt.
7. Hepatitis B (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-DNA >1000 Kopien/ml) und Hepatitis C (positiv für Hepatitis-C-Antikörper); Syphilis, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
8. Vorhandensein eines Verweil- oder Drainagekatheters (z. B. perkutane Nephrostomie, Foley-Verweilkatheter, Gallendrainagekatheter, Pleura-/Peritoneal-/Perikarddrainagekatheter); Die Verwendung spezieller zentralvenöser Zugangsgeräte wie Port-A-Cath®- oder Hickman®-Katheter ist zulässig.

9. Vorherige Nutzung von Folgendem:

   1. CD19-gezielte Therapie.
   2. Chlorambucil oder Bendamustin innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder PEG-Asparaginase innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung.
   3. Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
   4. Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
   5. Medikamente zur Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, wie Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat, Mycophenolat, Rapamycin oder Siltuximab, oder die Verwendung von immunsuppressiven Antikörpern (Anti-CD20, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor, Anti- Interleukin 6 oder Anti-Interleukin 6-Rezeptor) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
   6. Immunstimulierende oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, einschließlich Interferon-α, Interferon-β, IL-2, Lenalidomid, Efalizumab, Alemtuzumab, Tocilizumab, Cyclosporin oder Thalidomid.
   7. Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
   8. Systemische zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, einschließlich täglicher oder wöchentlicher niedrig dosierter Erhaltungschemotherapie (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin, Chlorambucil, Melphalan oder Vincristin).
   9. Langwirksame Wachstumsfaktoren (z. B. Pegfilgrastim) innerhalb von 14 Tagen vor der Apherese oder kurzwirksame Wachstumsfaktoren innerhalb von 5 Tagen vor der Apherese oder Mobilisierungsmittel (z. B. Filgrastim/Pegfilgrastim, Plerixafor) innerhalb von 5 Tagen vor der Apherese.
   10. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
   11. Pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden (>5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
   12. Venetoclax (BCL-2-Inhibitor) innerhalb von 4 Tagen vor der Apherese.
   13. Kurzwirksame gezielte Therapie (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) innerhalb von 72 Stunden vor der Apherese.
   14. Idelalisib (oraler PI3Kδ-Inhibitor) innerhalb von 2 Tagen vor der Apherese.
   15. Lenalidomid innerhalb eines Tages vor der Einschreibung.
10. ≥ Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad 2 gemäß dem CIBMTR-Bewertungssystem oder die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erfordert, die physiologische Dosen übersteigt.
11. Eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen in den letzten 2 Jahren, wie z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, die zu Endorganschäden führten oder eine systemische Immunsuppression oder krankheitsmodifizierende Medikamente erforderten.
12. Eine Vorgeschichte von Herzinfarkt, Herzkatheterisierung oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
13. Eine Vorgeschichte eines genetischen Syndroms mit Knochenmarkversagen, wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Schwachman-Diamond-Syndrom usw.
14. Symptomatische tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung eine systemische Antikoagulation erfordert. Die Probanden müssen eine prophylaktische Antikoagulation erhalten.
15. Eine Vorgeschichte oder ein aktuelles Vorliegen anderer bösartiger Tumoren (mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Brust-/Zervixkarzinomen in situ und anderen bösartigen Tumoren, die in den letzten fünf Jahren nicht behandelt wurden, aber wirksam kontrolliert werden).
16. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
17. Schwanger, planend schwanger zu werden oder stillend bei Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als reproduktiv.
18. Männliche und weibliche Probanden, die vom Zeitpunkt der Zustimmung zur Behandlung bis 12 Monate nach Abschluss der konditionierenden Chemotherapie oder CAR-T-Infusion nicht zur Empfängnisverhütung bereit waren.
19. Jegliche medizinische Vorgeschichte, die die Sicherheit der Studienbehandlung oder die Bewertung der Wirksamkeit beeinträchtigen könnte.
20. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass die Probanden alle im Protokoll geforderten Studienbesuche oder Verfahren abschließen.
21. Vorherige Verwendung eines CAR-T-Zellprodukts oder einer anderen genmodifizierten T-Zelltherapie.