Células anti-CD19-CAR-T em indivíduos com doenças malignas de células B recidivantes/refratárias

Critério de inclusão:

Os sujeitos devem atender a todos os seguintes critérios para inclusão no estudo:

1. Paciente capaz de fornecer consentimento informado por escrito; pai ou responsável do paciente menor capaz de fornecer consentimento informado por escrito; capacidade e vontade de cumprir o cronograma de visitas do estudo e todos os requisitos do protocolo.
2. 14 - 70 anos.

3. Doença recidivante/refratária após tratamento padrão (incluindo transplante alogênico/autólogo de células-tronco hematopoiéticas) e não elegível para outras opções de tratamento, como um segundo transplante de células-tronco hematopoiéticas.

   A. A leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante/refratária (LLA) é definida como um dos seguintes:

   • Doença refratária primária.
   • Recaída dentro de 12 meses após a primeira remissão.
   • Recaída ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.
   • TCT pós-alogênico recidivante ou refratário. eu. mais de 100 dias a partir do transplante no momento da inscrição. ii. não receber medicamentos imunossupressores por 4 semanas antes da inscrição (≤5 mg de prednisona ou equivalente é permitido).

   B. LLA de células B Ph+ são elegíveis se forem intolerantes ou inelegíveis para terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) ou tiverem doença recidivante/refratária após pelo menos dois tratamentos diferentes de TKI.

   C. O linfoma não-Hodgkin (LNH) de células B recidivante/refratário é definido como um dos seguintes:

   1. Nenhuma resposta à terapia de primeira linha (doença refratária primária, excluindo indivíduos intolerantes à terapia de primeira linha):

      • A DP é a melhor resposta após a terapia de primeira linha.
      • A melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de R-CHOP) é ​​doença estável (SD), com progressão rápida em 6 meses.

   2. Nenhuma resposta à segunda linha de terapia ou subsequentes:

      • PD é a melhor resposta ao último regime.
      • A melhor resposta após pelo menos 2 ciclos de terapia de última linha é a DS, com rápida progressão em 6 meses.

   3. Transplante refratário de células-tronco pós-autólogas (ASCT):

      • Progressão da doença ou recidiva dentro de 12 meses (a recidiva deve ser comprovada por biópsia).
      • Se a terapia de resgate for administrada pós-TACT, o sujeito não deve ter tido resposta ou recidiva após a última linha de terapia
      • Recaída ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.
4. Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica na triagem

5. LNH recidivante/refratário como um dos seguintes subtipos:

   A. DLBCL-NOS B. Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL) C. Linfoma folicular transformado (TFL) após quimioterapia prévia para linfoma folicular e subsequente transformação em DLBCL com doença refratária.

   D. Linfoma de células do manto E. Linfoma de células B de alto grau F. CLL/SLL

6. Status de desempenho ECOG ≤2.
7. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
8. Acesso venoso adequado (para aférese) e nenhuma outra contra-indicação para separação de células sanguíneas.

9. Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios laboratoriais na triagem e não devem ter recebido nenhum fator de crescimento nos 7 dias anteriores à avaliação hematológica:

   A. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×10^9/L. Para indivíduos com LLA, critérios específicos serão determinados pelo investigador.

   B. Hemoglobina ≥60 g/L (sem transfusão de hemácias em 14 dias). C. Plaquetas ≥50×10^9/L. Para indivíduos com LLA, critérios específicos serão determinados pelo investigador.

   D. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,5×10^9/L. Se a contagem total de linfócitos for insuficiente com uma alta proporção de células T, o investigador pode discutir com o patrocinador.

   E. Bilirrubina total <1,5×LSN; se o fígado estiver envolvido, bilirrubina total <3,0×ULN é permitida.

   F. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; se o fígado estiver envolvido, ALT/AST ≤5×ULN é permitido.

   G. Creatinina <1,5×ULN e depuração estimada de creatinina ≥60 mL/min.

10. Fração de ejeção cardíaca (FE) ≥45% sem achados clinicamente significativos no eletrocardiograma.
11. Saturação basal de oxigênio >92% em ar ambiente.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez sérico ou urinário negativo (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).

Critério de exclusão:

Se os pacientes atenderem a alguma das seguintes condições, eles não poderão participar deste estudo:

1. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) na LLA e alterações neurológicas clinicamente significativas (SNC-2 e SNC-3):

   1. CNS-3, definido como células tumorais detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano (LCR) com ≥ 5 glóbulos brancos (leucócitos)/mm3.
   2. CNS-2, definido como células tumorais detectáveis ​​no LCR com <5 leucócitos/mm3. Nota: Indivíduos com CNS-1 (sem células tumorais detectáveis ​​no LCR) ou CNS-2 sem evidência de alterações neurológicas clinicamente significativas são elegíveis para este estudo.
2. Linfoma do SNC confirmado por ressonância magnética; DLBL ativo do SNC, a menos que o envolvimento do SNC tenha sido efetivamente tratado (ou seja, assintomático) e um intervalo de tratamento local de> 4 semanas antes da inscrição.
3. Doenças ativas do SNC, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, distúrbios cerebelares ou quaisquer doenças autoimunes que envolvam o sistema nervoso central.
4. Quaisquer malignidades que não sejam malignidades CD19 +.
5. Doença cardíaca clinicamente significativa ou arritmias não controladas por medicação.
6. Infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras, em curso ou suspeitas, que não estejam controladas ou que requeiram terapia antibiótica intravenosa; infecções simples do trato urinário e faringite bacteriana simples são permitidas.
7. Hepatite B (positiva para antígeno de superfície da hepatite B e DNA da hepatite B >1000 cópias/mL) e hepatite C (positiva para anticorpos da hepatite C); sífilis, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Presença de qualquer cateter de demora ou de drenagem (por exemplo, nefrostomia percutânea, cateter de Foley de demora, cateter de drenagem biliar, cateter de drenagem pleural/peritoneal/pericárdico); é permitido o uso de dispositivos de acesso venoso central dedicados, como cateteres Port-A-Cath® ou Hickman®.

9. Uso prévio do seguinte:

   1. Terapia direcionada a CD19.
   2. Clorambucil ou bendamustina dentro de 3 meses antes da inscrição, ou PEG-asparaginase dentro de 3 semanas antes da inscrição.
   3. vacinas vivas dentro de 4 semanas antes da inscrição.
   4. Infusões de linfócitos de doadores (DLI) dentro de 4 semanas antes da inscrição.
   5. Medicamentos para tratamento da doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) dentro de 4 semanas antes da inscrição, como inibidores de calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina ou siltuximabe, ou uso de anticorpos imunossupressores (anti-CD20, antifator de necrose tumoral, anti- interleucina 6 ou receptor anti-interleucina 6) dentro de 4 semanas antes da inscrição.
   6. Terapia imunoestimulatória ou imunossupressora nas 4 semanas anteriores à inscrição, incluindo interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomida, efalizumabe, alemtuzumabe, tocilizumabe, ciclosporina ou talidomida.
   7. Terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 4 semanas antes da inscrição.
   8. Quimioterapia citotóxica sistêmica dentro de 14 dias antes da inscrição, incluindo quimioterapia de manutenção em baixas doses diária ou semanal (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clorambucil, melfalano ou vincristina).
   9. Fatores de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) dentro de 14 dias antes da aférese ou fatores de crescimento de ação curta dentro de 5 dias antes da aférese ou agentes de mobilização (por exemplo, filgrastim/pegfilgrastim, plerixafor) dentro de 5 dias antes da aférese.
   10. Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição.
   11. Doses farmacológicas de corticosteroides (>5 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 7 dias anteriores à inscrição.
   12. Venetoclax (inibidor BCL-2) 4 dias antes da aférese.
   13. Terapia direcionada de ação curta (por exemplo, inibidores de tirosina quinase) dentro de 72 horas antes da aférese.
   14. Idelalisibe (inibidor oral de PI3Kδ) 2 dias antes da aférese.
   15. Lenalidomida 1 dia antes da inscrição.
10. ≥ Doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) grau 2 de acordo com o sistema de classificação CIBMTR ou requer tratamento sistêmico com corticosteroides excedendo doses fisiológicas.
11. História de doenças autoimunes nos últimos 2 anos, como doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, levando a danos em órgãos-alvo ou exigindo imunossupressão sistêmica ou agentes modificadores da doença.
12. História de ataque cardíaco, cateterismo cardíaco ou implantação de stent, angina instável ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas nos 12 meses anteriores à inscrição.
13. História de síndrome genética com insuficiência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Schwachman-Diamond, etc.
14. Trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que requer anticoagulação sistêmica nos 6 meses anteriores à inscrição. Os indivíduos precisam estar em anticoagulação profilática.
15. Uma história de ou ter atualmente outros tumores malignos (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma de mama/cervical in situ e outros tumores malignos que não foram tratados nos últimos cinco anos, mas são efetivamente controlados).
16. Uso de outros medicamentos experimentais nos 30 dias anteriores à triagem.
17. Grávida, planejando engravidar ou amamentando em mulheres em idade reprodutiva. Mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial reprodutivo.
18. Indivíduos do sexo masculino e feminino que não desejam praticar contracepção desde o momento em que concordaram com o tratamento até 12 meses após a conclusão da quimioterapia condicionante ou infusão de CAR-T.
19. Qualquer histórico médico anterior que possa interferir na segurança do tratamento do estudo ou na avaliação da eficácia.
20. Com base no julgamento do investigador, é improvável que os participantes concluam todas as visitas do estudo ou procedimentos exigidos pelo protocolo.
21. Uso prévio de qualquer produto de células CAR-T ou outra terapia com células T geneticamente modificadas.