Células anti-CD19-CAR-T en sujetos con neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios para su inclusión en el estudio:

1. Paciente capaz de dar su consentimiento informado por escrito; padre o tutor de un paciente menor de edad capaz de dar su consentimiento informado por escrito; capacidad y voluntad para cumplir con el programa de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo.
2. 14 - 70 años.

3. Enfermedad en recaída/refractaria después del tratamiento estándar (incluido el trasplante alogénico/autólogo de células madre hematopoyéticas) y no elegible para otras opciones de tratamiento, como un segundo trasplante de células madre hematopoyéticas.

   R. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B en recaída/refractaria se define como una de las siguientes:

   • Enfermedad refractaria primaria.
   • Recayó dentro de los 12 meses posteriores a la primera remisión.
   • Recaída o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica.
   • SCT posalogénico en recaída o refractario. i. más de 100 días desde el trasplante al momento de la inscripción. ii. no recibir medicamentos inmunosupresores durante las 4 semanas anteriores a la inscripción (se permite ≤5 mg de prednisona o equivalente).

   B. La LLA de células B Ph+ son elegibles si son intolerantes o no son elegibles para la terapia con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) o si tienen una enfermedad recaída/refractaria después de al menos dos tratamientos diferentes con TKI.

   C. El linfoma no Hodgkin (LNH) de células B en recaída/refractario se define como uno de los siguientes:

   1. Sin respuesta al tratamiento de primera línea (enfermedad refractaria primaria, excluidos los sujetos intolerantes al tratamiento de primera línea):

      • La EP es la mejor respuesta después del tratamiento de primera línea.
      • La mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de tratamiento de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP) es la enfermedad estable (SD), con progresión rápida en 6 meses.

   2. Sin respuesta a la segunda o siguientes líneas de tratamiento:

      • La DP es la mejor respuesta al último régimen.
      • La mejor respuesta después de al menos 2 ciclos de tratamiento de última línea es la SD, con progresión rápida en 6 meses.

   3. Post-trasplante autólogo de células madre (ASCT) refractario:

      • Progresión o recaída de la enfermedad dentro de los 12 meses (la recaída debe ser comprobada mediante biopsia).
      • Si se administra terapia de rescate después del ASCT, el sujeto no debe haber tenido respuesta o haber recaído después de la última línea de terapia.
      • Recaída o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica.
4. Médula ósea con ≥ 5% de linfoblastos según evaluación morfológica en el momento del cribado

5. LNH recidivante/refractario como uno de los siguientes subtipos:

   A. DLBCL-NOS B. Linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL) C. Linfoma folicular transformado (TFL) después de quimioterapia previa para el linfoma folicular y posterior transformación a DLBCL con enfermedad refractaria.

   D. Linfoma de células del manto E. Linfoma de células B de alto grado F. CLL/SLL

6. Estado funcional ECOG ≤2.
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
8. Acceso venoso adecuado (para aféresis) y sin otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas.

9. Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio en el momento de la selección y no deberían haber recibido ningún factor de crecimiento dentro de los 7 días anteriores a la evaluación hematológica:

   A. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0×10^9/L. Para sujetos con LLA, el investigador determinará criterios específicos.

   B. Hemoglobina ≥60 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en 14 días). C. Plaquetas ≥50×10^9/L. Para sujetos con LLA, el investigador determinará criterios específicos.

   D. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,5×10^9/L. Si el recuento total de linfocitos es insuficiente con una alta proporción de células T, el investigador puede hablar con el patrocinador.

   E. Bilirrubina total <1,5×LSN; si el hígado está afectado, se permite la bilirrubina total <3,0 × LSN.

   F. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN; si el hígado está afectado, se permite ALT/AST ≤5×LSN.

   G. Creatinina <1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina estimado ≥60 ml/min.

10. Fracción de eyección cardíaca (FE) ≥45% sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma.
11. Saturación inicial de oxígeno >92% en aire ambiente.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que han sido sometidas a esterilización quirúrgica o han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).

Criterio de exclusión:

Si los pacientes cumplen alguna de las siguientes condiciones, no pueden participar en este ensayo:

1. Afectación del sistema nervioso central (SNC) en la LLA y cambios neurológicos clínicamente significativos (SNC-2 y SNC-3):

   1. SNC-3, definido como células tumorales detectables en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con ≥ 5 glóbulos blancos (WBC)/mm3.
   2. CNS-2, definido como células tumorales detectables en el LCR con <5 leucocitos/mm3. Nota: Los sujetos con SNC-1 (sin células tumorales detectables en el LCR) o SNC-2 sin evidencia de cambios neurológicos clínicamente significativos son elegibles para este estudio.
2. Linfoma del SNC confirmado por resonancia magnética; DLBL activo del SNC a menos que la afectación del SNC haya sido tratada eficazmente (es decir, asintomática) y un intervalo de tratamiento local de> 4 semanas antes de la inscripción.
3. Enfermedades activas del SNC como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, trastornos cerebelosos o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central.
4. Cualquier neoplasia maligna distinta de la CD19+.
5. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o arritmias no controladas con medicación.
6. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones en curso o sospechadas que no están controladas o requieren terapia con antibióticos intravenosos; Se permiten infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana simple.
7. Hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y ADN de la hepatitis B >1000 copias/mL) y hepatitis C (positivo para los anticuerpos de la hepatitis C); sífilis, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Presencia de cualquier catéter permanente o de drenaje (p. ej., nefrostomía percutánea, catéter de Foley permanente, catéter de drenaje biliar, catéter de drenaje pleural/peritoneal/pericárdico); Se permite el uso de dispositivos de acceso venoso central dedicados, como catéteres Port-A-Cath® o Hickman®.

9. Uso previo de lo siguiente:

   1. Terapia dirigida a CD19.
   2. Clorambucilo o bendamustina dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o PEG-asparaginasa dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
   3. vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
   4. Infusiones de linfocitos de donantes (DLI) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
   5. Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, como inhibidores de la calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina o siltuximab, o uso de anticuerpos inmunosupresores (anti-CD20, factor de necrosis antitumoral, anti- interleucina 6 o anti-receptor de interleucina 6) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
   6. Terapia inmunoestimulante o inmunosupresora dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, incluido interferón-α, interferón-β, IL-2, lenalidomida, efalizumab, alemtuzumab, tocilizumab, ciclosporina o talidomida.
   7. Terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
   8. Quimioterapia citotóxica sistémica dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, incluida la quimioterapia de mantenimiento en dosis bajas diaria o semanal (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clorambucilo, melfalán o vincristina).
   9. Factores de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) dentro de los 14 días previos a la aféresis o factores de crecimiento de acción corta dentro de los 5 días previos a la aféresis o agentes de movilización (p. ej., filgrastim/pegfilgrastim, plerixafor) dentro de los 5 días previos a la aféresis.
   10. Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
   11. Dosis farmacológicas de corticosteroides (>5 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
   12. Venetoclax (inhibidor de BCL-2) dentro de los 4 días anteriores a la aféresis.
   13. Terapia dirigida de acción corta (p. ej., inhibidores de la tirosina quinasa) dentro de las 72 horas previas a la aféresis.
   14. Idelalisib (inhibidor oral de PI3Kδ) dentro de los 2 días anteriores a la aféresis.
   15. Lenalidomida dentro de 1 día antes de la inscripción.
10. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) ≥ Grado 2 según el sistema de clasificación CIBMTR o que requiera tratamiento con corticosteroides sistémicos que excedan las dosis fisiológicas.
11. Antecedentes de enfermedades autoinmunes en los últimos 2 años, como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, que provoquen daño en los órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica o agentes modificadores de la enfermedad.
12. Antecedentes de ataque cardíaco, cateterismo cardíaco o implantación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.
13. Antecedentes de síndrome genético con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Schwachman-Diamond, etc.
14. Trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requiera anticoagulación sistémica dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Los sujetos deben recibir anticoagulación profiláctica.
15. Antecedentes de otros tumores malignos o que los tengan actualmente (excluyendo el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma de mama/cervical in situ y otros tumores malignos que no han sido tratados en los últimos cinco años pero que están controlados eficazmente).
16. Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección.
17. Embarazada, que planea quedar embarazada o amamantando en mujeres en edad reproductiva. Las mujeres que han sido sometidas a esterilización quirúrgica o han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran con potencial reproductivo.
18. Sujetos masculinos y femeninos que no desean practicar métodos anticonceptivos desde el momento de aceptar el tratamiento hasta 12 meses después de completar la quimioterapia acondicionadora o la infusión CAR-T.
19. Cualquier historial médico pasado que pueda interferir con la seguridad del tratamiento del estudio o la evaluación de la eficacia.
20. Según el criterio del investigador, es poco probable que los sujetos completen todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo.
21. Uso previo de cualquier producto de células CAR-T u otra terapia de células T modificadas genéticamente.