Anti-CD19-CAR-T-solut potilailla, joilla on uusiutuneita/refraktorisia B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Potilas pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen; alaikäisen potilaan vanhempi tai huoltaja, joka pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen; kyky ja halu noudattaa opintovierailuaikataulua ja kaikkia protokollan vaatimuksia.
2. 14-70 vuotta vanha.

3. Relapsoitunut/refraktaarinen sairaus tavanomaisen hoidon (mukaan lukien allogeeninen/autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto) jälkeen ja joka ei sovellu muihin hoitovaihtoehtoihin, kuten toiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon.

   A. Relapsoitunut/refraktiivinen B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) määritellään yhdeksi seuraavista:

   • Primaarinen tulenkestävä sairaus.
   • Relapsi 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä remissiosta.
   • Relapsoitunut tai refraktaarinen kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan jälkeen.
   • Relapsoitunut tai refraktaarinen allogeenisen SCT:n jälkeen. i. yli 100 päivää siirrosta ilmoittautumishetkellä. ii. jotka eivät saa immunosuppressiivisia lääkkeitä 4 viikkoon ennen ilmoittautumista (≤5 mg prednisonia tai vastaavaa on sallittu).

   B. Ph+ B-solujen ALL ovat kelvollisia, jos he eivät siedä tai eivät kelpaa tyrosiinikinaasin estäjähoitoon (TKI) tai heillä on uusiutuminen/refraktaarinen sairaus vähintään kahden eri TKI-hoidon jälkeen.

   C. Relapsoitunut/refraktorinen B-solun non-Hodgkin-lymfooma (NHL) määritellään yhdeksi seuraavista:

   1. Ei vastetta ensilinjan hoidolle (primaarinen refraktorinen sairaus, pois lukien henkilöt, jotka eivät siedä ensilinjan hoitoa):

      • PD on paras vaste ensilinjan hoidon jälkeen.
      • Paras vaste vähintään neljän ensilinjan hoitojakson (esim. 4 R-CHOP-syklin) jälkeen on stabiili sairaus (SD), joka etenee nopeasti kuudessa kuukaudessa.

   2. Ei vastetta toiselle tai myöhemmälle hoitolinjalle:

      • PD on paras vastaus viimeiseen hoitoon.
      • Paras vaste vähintään kahden viimeisen hoitojakson jälkeen on SD, joka etenee nopeasti 6 kuukaudessa.

   3. Refractory post-autologous kantasolusiirto (ASCT):

      • Taudin eteneminen tai uusiutuminen 12 kuukauden sisällä (relapsi on todistettava biopsialla).
      • Jos pelastushoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, koehenkilöllä ei täytynyt olla vastetta tai uusiutunut viimeisen hoitolinjan jälkeen
      • Relapsoitunut tai refraktaarinen kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan jälkeen.
4. Luuydin, jossa on ≥ 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella seulonnassa

5. Relapsoitunut/refractory NHL yhtenä seuraavista alatyypeistä:

   A. DLBCL-NOS B. Primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma (PMBCL) C. Transformoitunut follikulaarinen lymfooma (TFL) aiemman follikulaarisen lymfooman kemoterapian ja sen jälkeen DLBCL:ksi, jolla on refraktaarinen sairaus, jälkeen.

   D. Manttelisolulymfooma E. Korkea-asteen B-solulymfooma F. CLL/SLL

6. ECOG-suorituskykytila ​​≤2.
7. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
8. Riittävä laskimopääsy (afereesia varten) eikä muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle.

9. Koehenkilöiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit seulonnassa, eivätkä he ole saaneet kasvutekijöitä 7 päivän aikana ennen hematologista arviointia:

   A. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 10^9/l. Tutkija määrittää erityiset kriteerit potilaille, joilla on ALL.

   B. Hemoglobiini ≥60 g/l (ilman punasolujen siirtoa 14 päivän sisällä). C. Verihiutaleet ≥50×10^9/l. Tutkija määrittää erityiset kriteerit potilaille, joilla on ALL.

   D. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥0,5 × 10^9/l. Jos lymfosyyttien kokonaismäärä on riittämätön suurella T-solujen osuudella, tutkija voi keskustella toimeksiantajan kanssa.

   E. Kokonaisbilirubiini <1,5 × ULN; jos maksaa, kokonaisbilirubiini <3,0 × ULN sallittu.

   F. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN; jos maksaa, ALT/AST ≤5 × ULN sallitaan.

   G. Kreatiniini <1,5 × ULN ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min.

10. Sydämen ejektiofraktio (EF) ≥45 % ilman kliinisesti merkittäviä löydöksiä EKG:ssa.
11. Perustason happisaturaatio >92 % huoneilmasta.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti (kirurgisen steriloinnin tai vähintään 2 vuoden postmenopausaalisilla naisilla ei katsota olevan hedelmällistä).

Poissulkemiskriteerit:

Jos potilaat täyttävät jonkin seuraavista ehdoista, he eivät voi osallistua tähän tutkimukseen:

1. Keskushermoston (CNS) osallisuus ALL:ssa ja kliinisesti merkittävät neurologiset muutokset (CNS-2 ja CNS-3):

   1. CNS-3, määritellään havaittavissa oleviksi kasvainsoluiksi aivo-selkäydinnesteessä (CSF), joissa on ≥ 5 valkosolua (WBC) /mm3.
   2. CNS-2, joka määritellään havaittavissa oleviksi kasvainsoluiksi aivo-selkäydinnesteessä, jossa on <5 valkosolua/mm3. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on CNS-1 (ei havaittavia kasvainsoluja CSF:ssä) tai CNS-2, joilla ei ole näyttöä kliinisesti merkittävistä neurologisista muutoksista, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
2. MRI:llä varmistettu keskushermoston lymfooma; aktiivinen keskushermoston DLBL, ellei keskushermostoa ole hoidettu tehokkaasti (eli oireeton) ja paikallinen hoitoväli on > 4 viikkoa ennen rekisteröintiä.
3. Aktiiviset keskushermostosairaudet, kuten epilepsia, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen häiriöt tai mitkä tahansa autoimmuunisairaudet, joihin liittyy keskushermosto.
4. Kaikki muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin CD19+ pahanlaatuiset kasvaimet.
5. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä.
6. Meneillään olevat tai epäillyt sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot, jotka ovat hallitsemattomia tai vaativat suonensisäistä antibioottihoitoa; yksinkertaiset virtsatietulehdukset ja yksinkertainen bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja.
7. Hepatiitti B (positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille ja hepatiitti B DNA:lle > 1000 kopiota/ml) ja hepatiitti C (positiivinen hepatiitti C:n vasta-aineille); kuppa, ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
8. Minkä tahansa pysyvän tai tyhjennyskatetrin läsnäolo (esim. perkutaaninen nefrostomia, Foley-katetteri, sapenpoistokatetri, keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalin tyhjennyskatetri); erityisten keskuslaskimolaitteiden, kuten Port-A-Cath®- tai Hickman®-katetrien, käyttö on sallittua.

9. Seuraavien aiempi käyttö:

   1. CD19-kohdennettu hoito.
   2. Klorambusiili tai bendamustiini 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai PEG-asparaginaasi 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
   3. elävät rokotteet 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
   4. Luovuttajalymfosyytti-infuusiot (DLI) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
   5. Lääkkeet siirrettä vastaan ​​isäntätaudin (GVHD) hoitoon 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, kuten kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti, mykofenolaatti, rapamysiini tai siltuksimabi, tai immunosuppressiivisten vasta-aineiden käyttö (anti-CD20, kasvainnekroositekijä, anti- interleukiini 6 tai anti-interleukiini 6 reseptori) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
   6. Immunostimuloiva tai immunosuppressiivinen hoito 4 viikon sisällä ennen osallistumista, mukaan lukien interferoni-α, interferoni-β, IL-2, lenalidomidi, efalitsumabi, alemtutsumabi, tosilitsumabi, syklosporiini tai talidomidi.
   7. Anti-PD-1/anti-PD-L1-hoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
   8. Systeeminen sytotoksinen kemoterapia 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien päivittäinen tai viikoittainen pieniannoksinen ylläpitokemoterapia (esim. syklofosfamidi, ifosfamidi, bendamustiini, klorambusiili, melfalaani tai vinkristiini).
   9. Pitkävaikutteiset kasvutekijät (esim. pegfilgrastiimi) 14 päivän sisällä ennen afereesia tai lyhytvaikutteiset kasvutekijät 5 päivän sisällä ennen afereesia tai mobilisaatioaineet (esim. filgrastiimi/pegfilgrastiimi, pleriksafori) 5 päivän sisällä ennen afereesia.
   10. Sädehoito 14 vrk ennen ilmoittautumista.
   11. Kortikosteroidien (>5 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden farmakologiset annokset 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
   12. Venetoclax (BCL-2-estäjä) 4 päivän sisällä ennen afereesia.
   13. Lyhytvaikutteinen kohdennettu hoito (esim. tyrosiinikinaasin estäjät) 72 tunnin sisällä ennen afereesia.
   14. Idelalisibi (oraalinen PI3Kδ-estäjä) 2 päivän sisällä ennen afereesia.
   15. Lenalidomidi 1 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
10. ≥ Asteen 2 graft versus-host -tauti (GVHD) CIBMTR-luokitusjärjestelmän mukaan tai vaatii systeemistä kortikosteroidihoitoa, joka ylittää fysiologiset annokset.
11. Autoimmuunisairaudet, kuten Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, viimeisten 2 vuoden aikana, jotka johtavat elinvaurioihin tai vaativat systeemistä immunosuppressiota tai sairautta modifioivia aineita.
12. Jos sinulla on ollut sydänkohtaus, sydämen katetrointi tai stentin istutus, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
13. Geneettinen oireyhtymä, johon liittyy luuytimen vajaatoiminta, kuten Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä, Schwachman-Diamond-oireyhtymä jne.
14. Oireinen syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Koehenkilöillä on oltava profylaktinen antikoagulaatio.
15. Aiemmin tai tällä hetkellä muita pahanlaatuisia kasvaimia (lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, rinta-/kohdunkaulan karsinoomaa in situ ja muita pahanlaatuisia kasvaimia, joita ei ole hoidettu viimeisen viiden vuoden aikana, mutta jotka ovat tehokkaasti hallinnassa).
16. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
17. Raskaana oleva, raskaaksi tulemista suunnitteleva tai imettävä lisääntymisikäinen nainen. Naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan lisääntymiskykyisiä.
18. Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisyä hoitoon suostumisesta 12 kuukauden kuluttua hoitavan kemoterapian tai CAR-T-infuusion päättymisestä.
19. Mikä tahansa aiempi sairaushistoria, joka saattaa häiritä tutkimushoidon turvallisuutta tai tehon arviointia.
20. Tutkijan arvion perusteella tutkittavat eivät todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä.
21. Minkä tahansa CAR-T-solutuotteen tai muun geenimuunnellun T-soluterapian aikaisempi käyttö.