Komórki T anty-CD19-CAR-T u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie nowotworem złośliwym z komórek B

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia do badania:

1. Pacjent jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę; rodzic lub opiekun małoletniego pacjenta, który jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę; zdolność i chęć przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i wszystkich wymagań protokołu.
2. 14 - 70 lat.

3. Choroba nawracająca/oporna na leczenie po standardowym leczeniu (w tym allogenicznym/autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych) i niekwalifikująca się do innych opcji leczenia, takich jak drugi przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.

   A. Nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek B (ALL) definiuje się jako jedną z poniższych:

   • Pierwotna choroba oporna na leczenie.
   • Nawrót w ciągu 12 miesięcy od pierwszej remisji.
   • Nawrót lub oporność na leczenie po dwóch lub więcej liniach leczenia ogólnoustrojowego.
   • Nawrotowy lub oporny na leczenie poalogeniczny SCT. I. ponad 100 dni od przeszczepienia w momencie rejestracji. II. nieotrzymywanie leków immunosupresyjnych przez 4 tygodnie przed włączeniem (dopuszczalne jest ≤5 mg prednizonu lub jego odpowiednika).

   B. Do leczenia ALL z komórek B Ph+ kwalifikują się osoby, które nie tolerują lub nie kwalifikują się do leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) lub mają nawrót choroby/oporność na leczenie po co najmniej dwóch różnych terapiach TKI.

   C. Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy z komórek B (NHL) definiuje się jako jeden z poniższych:

   1. Brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (choroba pierwotna oporna na leczenie, z wyłączeniem pacjentów nietolerujących leczenia pierwszego rzutu):

      • PD jest najlepszą odpowiedzią na leczenie pierwszego rzutu.
      • Najlepszą odpowiedzią po co najmniej 4 cyklach terapii pierwszego rzutu (np. 4 cyklach R-CHOP) jest stabilna choroba (SD), z szybką progresją w ciągu 6 miesięcy.

   2. Brak odpowiedzi na drugą lub kolejne linie leczenia:

      • PD jest najlepszą odpowiedzią na ostatni schemat leczenia.
      • Najlepsza odpowiedź po co najmniej 2 cyklach terapii ostatniej linii to SD, z szybką progresją w ciągu 6 miesięcy.

   3. Oporny na leczenie poautologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT):

      • Progresja choroby lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy (nawrót musi zostać potwierdzony biopsją).
      • Jeżeli po ASCT zostanie zastosowana terapia ratunkowa, u pacjenta nie może wystąpić żadna odpowiedź lub nawrót choroby po ostatniej linii leczenia.
      • Nawrót lub oporność na leczenie po dwóch lub więcej liniach leczenia ogólnoustrojowego.
4. Szpik kostny z ≥ 5% limfoblastów w ocenie morfologicznej podczas badań przesiewowych

5. Nawrotowy/oporny na leczenie NHL jako jeden z następujących podtypów:

   A. DLBCL-NOS B. Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL) C. Chłoniak grudkowy transformowany (TFL) po wcześniejszej chemioterapii z powodu chłoniaka grudkowego i późniejszej transformacji do DLBCL z chorobą oporną na leczenie.

   D. Chłoniak z komórek płaszcza E. Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości F. CLL/SLL

6. Stan sprawności ECOG ≤2.
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
8. Odpowiedni dostęp żylny (do aferezy) i brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek.

9. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne podczas badania przesiewowego i nie powinni otrzymać żadnych czynników wzrostu w ciągu 7 dni przed oceną hematologiczną:

   A. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0×10^9/l. W przypadku pacjentów z ALL badacz określi szczegółowe kryteria.

   B. Hemoglobina ≥60 g/L (bez transfuzji czerwonych krwinek w ciągu 14 dni). C. Płytki krwi ≥50×10^9/l. W przypadku pacjentów z ALL badacz określi szczegółowe kryteria.

   D. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,5×10^9/l. Jeżeli całkowita liczba limfocytów jest niewystarczająca przy dużym odsetku limfocytów T, badacz może omówić to ze sponsorem.

   E. Bilirubina całkowita <1,5×GGN; jeśli zajęta jest wątroba, dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej <3,0×GGN.

   F. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; jeśli zajęta jest wątroba, dopuszcza się ALT/AST ≤5×GGN.

   G. Kreatynina <1,5×GGN i szacowany klirens kreatyniny ≥60 mL/min.

10. Frakcja wyrzutowa serca (EF) ≥45% bez klinicznie istotnych zmian w elektrokardiogramie.
11. Bazowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu w pomieszczeniu.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).

Kryteria wyłączenia:

Jeśli pacjenci spełniają którykolwiek z poniższych warunków, nie mogą brać udziału w tym badaniu:

1. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ALL i klinicznie istotnych zmianach neurologicznych (CNS-2 i CNS-3):

   1. CNS-3, zdefiniowany jako wykrywalne komórki nowotworowe w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) z liczbą białych krwinek (WBC) ≥ 5/mm3.
   2. CNS-2, zdefiniowany jako wykrywalne komórki nowotworowe w płynie mózgowo-rdzeniowym o liczbie białych krwinek <5/mm3. Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci z CNS-1 (brak wykrywalnych komórek nowotworowych w CSF) lub CNS-2 bez dowodów na klinicznie istotne zmiany neurologiczne.
2. chłoniak OUN potwierdzony badaniem MRI; aktywna DLBL OUN, chyba że zajęcie OUN zostało skutecznie wyleczone (tj. bezobjawowe), a przerwa w leczeniu miejscowym przed włączeniem wynosi > 4 tygodnie.
3. Aktywne choroby OUN, takie jak epilepsja, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, zaburzenia móżdżkowe lub wszelkie choroby autoimmunologiczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego.
4. Wszelkie nowotwory inne niż nowotwory CD19+.
5. Klinicznie istotna choroba serca lub zaburzenia rytmu, których nie można kontrolować lekami.
6. Trwające lub podejrzewane zakażenia grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne, które nie są kontrolowane lub wymagają dożylnej antybiotykoterapii; Dopuszczalne są proste infekcje dróg moczowych i proste bakteryjne zapalenie gardła.
7. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) i wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C); kiła, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
8. Obecność cewnika założonego na stałe lub drenującego (np. przezskórnej nefrostomii, założonego na stałe cewnika Foleya, cewnika do drenażu dróg żółciowych, cewnika do drenażu opłucnej/otrzewnej/osierdzia); dozwolone jest stosowanie dedykowanych urządzeń do centralnego dostępu żylnego, takich jak cewniki Port-A-Cath® lub Hickman®.

9. Wcześniejsze użycie:

   1. Terapia ukierunkowana na CD19.
   2. Chlorambucyl lub bendamustyna w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem lub PEG-asparaginaza w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.
   3. żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
   4. Infuzje limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
   5. Leki stosowane w leczeniu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, takie jak inhibitory kalcyneuryny, metotreksat, mykofenolan, rapamycyna lub siltuksymab lub stosowanie przeciwciał immunosupresyjnych (anty-CD20, przeciw czynnikowi martwicy nowotworu, przeciw interleukiny 6 lub receptora anty-interleukiny 6) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
   6. Terapia immunostymulująca lub immunosupresyjna w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomid, efalizumab, alemtuzumab, tocilizumab, cyklosporyna lub talidomid.
   7. Terapia anty-PD-1/anty-PD-L1 w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
   8. Ogólnoustrojowa chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, w tym codzienna lub cotygodniowa chemioterapia podtrzymująca w małych dawkach (np. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna, chlorambucyl, melfalan lub winkrystyna).
   9. Długo działające czynniki wzrostu (np. pegfilgrastym) w ciągu 14 dni przed aferezą lub krótko działające czynniki wzrostu w ciągu 5 dni przed aferezą lub środki mobilizujące (np. filgrastym/pegfilgrastym, pleryksafor) w ciągu 5 dni przed aferezą.
   10. Radioterapia w ciągu 14 dni przed rejestracją.
   11. Farmakologiczne dawki kortykosteroidów (>5 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
   12. Wenetoklaks (inhibitor BCL-2) w ciągu 4 dni przed aferezą.
   13. Krótko działająca terapia celowana (np. inhibitory kinazy tyrozynowej) w ciągu 72 godzin przed aferezą.
   14. Idelalizyb (doustny inhibitor PI3Kδ) w ciągu 2 dni przed aferezą.
   15. Lenalidomid w ciągu 1 dnia przed włączeniem do badania.
10. ≥ Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) stopnia 2. według systemu klasyfikacji CIBMTR lub wymagająca ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w dawkach przekraczających dawki fizjologiczne.
11. Choroby autoimmunologiczne w ciągu ostatnich 2 lat, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, prowadzące do uszkodzenia narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji lub stosowania środków modyfikujących przebieg choroby.
12. Historia zawału serca, cewnikowania serca lub wszczepienia stentu, niestabilnej dławicy piersiowej lub innych istotnych klinicznie chorób serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
13. Historia zespołu genetycznego z niewydolnością szpiku kostnego, takiego jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Schwachmana-Diamonda itp.
14. Objawowa zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą przyjmować profilaktyczne leki przeciwzakrzepowe.
15. Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie lub obecnie (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka piersi/szyjki macicy in situ i innych nowotworów złośliwych, które nie były leczone w ciągu ostatnich pięciu lat, ale są skutecznie kontrolowane).
16. Stosowanie innych badanych produktów leczniczych w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
17. Ciąża, planowanie ciąży lub karmienie piersią u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za kobiety posiadające potencjał rozrodczy.
18. Mężczyźni i kobiety niechętni do stosowania antykoncepcji od chwili wyrażenia zgody na leczenie do 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii kondycjonującej lub wlewu CAR-T.
19. Wszelkie przeszłe wywiady medyczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo badanego leczenia lub ocenę jego skuteczności.
20. W oparciu o ocenę badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnicy ukończyli wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane przez protokół.
21. Wcześniejsze stosowanie dowolnego produktu na komórkach CAR-T lub innej terapii komórkami T ze zmodyfikowanymi genami.