Anti-CD19-CAR-T buňky u subjektů s relapsem/refrakterními malignitami B buněk

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení do studie:

1. Pacient schopný poskytnout písemný informovaný souhlas; rodič nebo opatrovník nezletilého pacienta schopný poskytnout písemný informovaný souhlas; schopnost a ochota dodržovat plán studijní návštěvy a všechny požadavky protokolu.
2. 14 - 70 let.

3. Recidivující/refrakterní onemocnění po standardní léčbě (včetně alogenní/autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk) a není způsobilé pro jiné možnosti léčby, jako je druhá transplantace krvetvorných kmenových buněk.

   A. Recidivující/refrakterní akutní lymfoblastická leukémie B-buněk (ALL) je definována jako jedna z následujících:

   • Primární refrakterní onemocnění.
   • Relaps do 12 měsíců po první remisi.
   • Recidivující nebo refrakterní po dvou nebo více liniích systémové terapie.
   • Recidivující nebo refrakterní post alogenní SCT. i. více než 100 dnů od transplantace v době zařazení. ii. neužívat imunosupresiva po dobu 4 týdnů před zařazením (je povoleno ≤5 mg prednisonu nebo ekvivalentu).

   B. Ph+ B-buněčné ALL jsou způsobilé, pokud netolerují nebo nejsou způsobilé pro terapii inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) nebo mají relaps/refrakterní onemocnění po alespoň dvou různých TKI léčbě.

   C. Recidivující/refrakterní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL) je definován jako jeden z následujících:

   1. Žádná odpověď na léčbu první linie (primární refrakterní onemocnění, s výjimkou subjektů netolerujících léčbu první linie):

      • PD je nejlepší odpovědí po terapii první linie.
      • Nejlepší odpovědí po alespoň 4 cyklech terapie první linie (např. 4 cyklech R-CHOP) je stabilní onemocnění (SD) s rychlou progresí za 6 měsíců.

   2. Žádná odpověď na druhou nebo další linii terapie:

      • PD je nejlepší odpovědí na poslední režim.
      • Nejlepší odpověď po alespoň 2 cyklech poslední linie terapie je SD s rychlou progresí za 6 měsíců.

   3. Refrakterní postautologní transplantace kmenových buněk (ASCT):

      • Progrese nebo relaps onemocnění do 12 měsíců (relaps musí být biopticky prokázán).
      • Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, subjekt po poslední linii terapie nemusel mít žádnou odpověď nebo se po ní recidivoval.
      • Recidivující nebo refrakterní po dvou nebo více liniích systémové terapie.
4. Kostní dřeň s ≥ 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení při screeningu

5. Recidivující/refrakterní NHL jako jeden z následujících podtypů:

   A. DLBCL-NOS B. Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL) C. Transformovaný folikulární lymfom (TFL) po předchozí chemoterapii folikulárního lymfomu a následná transformace na DLBCL s refrakterním onemocněním.

   D. Lymfom z plášťových buněk E. B-buněčný lymfom vysokého stupně F. CLL/SLL

6. Stav výkonu ECOG ≤2.
7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
8. Adekvátní žilní přístup (pro aferézu) a žádné další kontraindikace pro separaci krvinek.

9. Subjekty musí při screeningu splňovat následující laboratorní kritéria a během 7 dnů před hematologickým hodnocením by neměly dostat žádné růstové faktory:

   A. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0×10^9/l. Pro subjekty s ALL budou specifická kritéria stanovena zkoušejícím.

   B. Hemoglobin ≥60 g/l (bez transfuze červených krvinek do 14 dnů). C. Krevní destičky ≥50×10^9/l. Pro subjekty s ALL budou specifická kritéria stanovena zkoušejícím.

   D. Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,5×10^9/l. Pokud je celkový počet lymfocytů nedostatečný s vysokým podílem T buněk, může zkoušející diskutovat se sponzorem.

   E. Celkový bilirubin <1,5xULN; pokud jsou postižena játra, je povolen celkový bilirubin <3,0×ULN.

   F. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN; pokud jsou postižena játra, je povolena ALT/AST ≤5×ULN.

   G. Kreatinin <1,5×ULN a odhadovaná clearance kreatininu ≥60 ml/min.

10. Srdeční ejekční frakce (EF) ≥ 45 % bez klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu.
11. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo byly postmenopauzální alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku).

Kritéria vyloučení:

Pokud pacienti splňují některou z následujících podmínek, nemohou se této studie zúčastnit:

1. Postižení centrálního nervového systému (CNS) u ALL a klinicky významné neurologické změny (CNS-2 a CNS-3):

   1. CNS-3, definované jako detekovatelné nádorové buňky v mozkomíšním moku (CSF) s ≥ 5 bílými krvinkami (WBC)/mm3.
   2. CNS-2, definované jako detekovatelné nádorové buňky v CSF s <5 WBC/mm3. Poznámka: Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci s CNS-1 (žádné detekovatelné nádorové buňky v CSF) nebo CNS-2 bez důkazu klinicky významných neurologických změn.
2. lymfom CNS potvrzený MRI; aktivní DLBL CNS, pokud postižení CNS nebylo účinně léčeno (tj. asymptomatické) a interval lokální léčby > 4 týdny před zařazením.
3. Aktivní onemocnění CNS, jako je epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární poruchy nebo jakákoli autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém.
4. Jakékoli jiné malignity než CD19+ malignity.
5. Klinicky významné srdeční onemocnění nebo arytmie nekontrolované léky.
6. Probíhající nebo suspektní plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které jsou nekontrolované nebo vyžadují intravenózní antibiotickou terapii; jsou povoleny jednoduché infekce močových cest a jednoduchá bakteriální faryngitida.
7. Hepatitida B (pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B a DNA hepatitidy B > 1000 kopií/ml) a hepatitida C (pozitivní na protilátky proti hepatitidě C); syfilis, infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
8. Přítomnost jakéhokoli zavedeného nebo drenážního katétru (např. perkutánní nefrostomie, zavedeného Foleyho katétru, biliárního drenážního katétru, pleurálního/peritoneálního/perikardiálního drenážního katétru); je povoleno použití vyhrazených zařízení pro centrální žilní přístup, jako jsou katetry Port-A-Cath® nebo Hickman®.

9. Předchozí použití:

   1. CD19 cílená terapie.
   2. Chlorambucil nebo bendamustin do 3 měsíců před zařazením, nebo PEG-asparagináza do 3 týdnů před zařazením.
   3. živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením.
   4. Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 4 týdnů před zařazením.
   5. Léky pro léčbu reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) do 4 týdnů před zařazením do studie, jako jsou inhibitory kalcineurinu, metotrexát, mykofenolát, rapamycin nebo siltuximab, nebo použití imunosupresivních protilátek (anti-CD20, faktor nekrózy nádorů, anti- interleukin 6 nebo anti-interleukin 6 receptor) do 4 týdnů před zařazením.
   6. Imunostimulační nebo imunosupresivní léčba během 4 týdnů před zařazením do studie, včetně interferonu-α, interferonu-β, IL-2, lenalidomidu, efalizumabu, alemtuzumabu, tocilizumabu, cyklosporinu nebo thalidomidu.
   7. Anti-PD-1/anti-PD-L1 terapie do 4 týdnů před zařazením.
   8. Systémová cytotoxická chemoterapie během 14 dnů před zařazením, včetně denní nebo týdenní nízkodávkové udržovací chemoterapie (např. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, chlorambucil, melfalan nebo vinkristin).
   9. Dlouhodobě působící růstové faktory (např. pegfilgrastim) během 14 dnů před aferézou nebo krátkodobě působící růstové faktory během 5 dnů před aferézou nebo mobilizační činidla (např. filgrastim/pegfilgrastim, plerixafor) během 5 dnů před aferézou.
   10. Radiační terapie do 14 dnů před zařazením.
   11. Farmakologické dávky kortikosteroidů (>5 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jiných imunosupresivních léků během 7 dnů před zařazením.
   12. Venetoclax (inhibitor BCL-2) do 4 dnů před aferézou.
   13. Krátkodobě působící cílená terapie (např. inhibitory tyrozinkinázy) během 72 hodin před aferézou.
   14. Idelalisib (perorální inhibitor PI3Kδ) do 2 dnů před aferézou.
   15. Lenalidomid do 1 dne před registrací.
10. ≥ 2. stupeň reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) podle klasifikačního systému CIBMTR nebo vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy přesahující fyziologické dávky.
11. Anamnéza autoimunitních onemocnění v posledních 2 letech, jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, vedoucí k poškození koncových orgánů nebo vyžadující systémovou imunosupresi nebo látky modifikující onemocnění.
12. Anamnéza srdečního infarktu, srdeční katetrizace nebo implantace stentu, nestabilní angina pectoris nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění během 12 měsíců před zařazením.
13. Anamnéza genetického syndromu se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Schwachman-Diamondův syndrom atd.
14. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie vyžadující systémovou antikoagulaci během 6 měsíců před zařazením. Subjekty musí být na profylaktické antikoagulaci.
15. Anamnéza nebo současné onemocnění jiných maligních nádorů (kromě kožního bazaliomu, karcinomu prsu/cervikálního karcinomu in situ a dalších maligních nádorů, které nebyly v posledních pěti letech léčeny, ale jsou účinně kontrolovány).
16. Užívání jiných hodnocených léčivých přípravků do 30 dnů před screeningem.
17. Těhotné, plánující těhotenství nebo kojení u žen v reprodukčním věku. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy s reprodukčním potenciálem.
18. Mužské a ženské subjekty neochotné používat antikoncepci od doby souhlasu s léčbou až do 12 měsíců po dokončení přípravné chemoterapie nebo infuze CAR-T.
19. Jakákoli anamnéza, která může narušovat bezpečnost studijní léčby nebo hodnocení účinnosti.
20. Na základě úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekty dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem.
21. Předchozí použití jakéhokoli produktu CAR-T lymfocytů nebo jiné genově modifikované terapie T lymfocyty.