Cellule anti-CD19-CAR-T in soggetti con tumori maligni delle cellule B recidivanti/refrattari

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'inclusione nello studio:

1. Paziente in grado di fornire il consenso informato scritto; genitore o tutore del paziente minore in grado di fornire il consenso informato scritto; capacità e volontà di aderire al programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo.
2. 14 - 70 anni.

3. Malattia recidivante/refrattaria dopo il trattamento standard (compreso il trapianto allogenico/autologo di cellule staminali ematopoietiche) e non eleggibile per altre opzioni terapeutiche come un secondo trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

   A. La leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante/refrattaria è definita come una delle seguenti:

   • Malattia refrattaria primaria.
   • Recidiva entro 12 mesi dalla prima remissione.
   • Recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
   • SCT post allogenico recidivante o refrattario. io. siano trascorsi più di 100 giorni dal trapianto al momento dell'arruolamento. ii. non aver ricevuto farmaci immunosoppressori per 4 settimane prima dell'arruolamento (è consentito ≤5 mg di prednisone o equivalente).

   B. LLA a cellule B Ph+ sono ammissibili se sono intolleranti o non idonei alla terapia con inibitori della tirosina chinasi (TKI) o presentano recidiva/malattia refrattaria dopo almeno due diversi trattamenti TKI.

   C. Il linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante/refrattario è definito come uno dei seguenti:

   1. Nessuna risposta alla terapia di prima linea (malattia refrattaria primaria, esclusi i soggetti intolleranti alla terapia di prima linea):

      • La PD è la migliore risposta dopo la terapia di prima linea.
      • La migliore risposta dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (ad esempio, 4 cicli di R-CHOP) è una malattia stabile (SD), con rapida progressione in 6 mesi.

   2. Nessuna risposta alla seconda o alle successive linee terapeutiche:

      • La PD è la migliore risposta all’ultimo regime.
      • La migliore risposta dopo almeno 2 cicli della terapia di ultima linea è la SD, con rapida progressione in 6 mesi.

   3. Trapianto refrattario di cellule staminali post-autologhe (ASCT):

      • Progressione della malattia o recidiva entro 12 mesi (la recidiva deve essere dimostrata tramite biopsia).
      • Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, il soggetto non deve aver avuto risposta o avere avuto una recidiva dopo l'ultima linea di terapia
      • Recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
4. Midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica allo screening

5. NHL recidivante/refrattario come uno dei seguenti sottotipi:

   A. DLBCL-NOS B. Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (PMBCL) C. Linfoma follicolare trasformato (TFL) dopo precedente chemioterapia per linfoma follicolare e successiva trasformazione in DLBCL con malattia refrattaria.

   D. Linfoma a cellule mantellari E. Linfoma a cellule B ad alto grado F. CLL/SLL

6. Stato di prestazione ECOG ≤2.
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
8. Accesso venoso adeguato (per aferesi) e assenza di altre controindicazioni per la separazione delle cellule del sangue.

9. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio allo screening e non devono aver ricevuto alcun fattore di crescita nei 7 giorni precedenti la valutazione ematologica:

   A. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×10^9/L. Per i soggetti con ALL, i criteri specifici saranno determinati dallo sperimentatore.

   B. Emoglobina ≥ 60 g/L (senza trasfusione di globuli rossi entro 14 giorni). C. Piastrine ≥50×10^9/L. Per i soggetti con ALL, i criteri specifici saranno determinati dallo sperimentatore.

   D. Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥0,5×10^9/L. Se la conta totale dei linfociti è insufficiente con un'elevata percentuale di cellule T, lo sperimentatore può discuterne con lo sponsor.

   E. Bilirubina totale <1,5×ULN; se è coinvolto il fegato, è consentita una bilirubina totale <3,0×ULN.

   F. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN; se è coinvolto il fegato, è consentito ALT/AST ≤5×ULN.

   G. Creatinina <1,5×ULN e clearance stimata della creatinina ≥60 ml/min.

10. Frazione di eiezione cardiaca (FE) ≥ 45% senza risultati clinicamente significativi all'elettrocardiogramma.
11. Saturazione di ossigeno basale >92% sull'aria ambiente.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).

Criteri di esclusione:

Se i pazienti soddisfano una delle seguenti condizioni, non possono partecipare a questo studio:

1. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) nella LLA e cambiamenti neurologici clinicamente significativi (SNC-2 e SNC-3):

   1. CNS-3, definito come cellule tumorali rilevabili nel liquido cerebrospinale (CSF) con ≥ 5 globuli bianchi (WBC) /mm3.
   2. CNS-2, definito come cellule tumorali rilevabili nel liquido cerebrospinale con <5 globuli bianchi/mm3. Nota: i soggetti con CNS-1 (nessuna cellula tumorale rilevabile nel liquido cerebrospinale) o CNS-2 senza evidenza di cambiamenti neurologici clinicamente significativi sono idonei per questo studio.
2. Linfoma del sistema nervoso centrale confermato dalla risonanza magnetica; DLBL attivo del SNC a meno che il coinvolgimento del SNC non sia stato trattato efficacemente (cioè asintomatico) e un intervallo di trattamento locale > 4 settimane prima dell'arruolamento.
3. Malattie attive del sistema nervoso centrale come epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, disturbi cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolga il sistema nervoso centrale.
4. Qualsiasi tumore maligno diverso dai tumori CD19+.
5. Malattia cardiaca clinicamente significativa o aritmie non controllate dai farmaci.
6. Infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo in corso o sospette che non sono controllate o richiedono una terapia antibiotica per via endovenosa; sono ammesse le infezioni semplici delle vie urinarie e la faringite batterica semplice.
7. Epatite B (positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e DNA dell'epatite B >1000 copie/mL) ed epatite C (positivo per gli anticorpi dell'epatite C); sifilide, infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
8. Presenza di qualsiasi catetere a permanenza o di drenaggio (ad esempio, nefrostomia percutanea, catetere di Foley a permanenza, catetere di drenaggio biliare, catetere di drenaggio pleurico/peritoneale/pericardico); è consentito l’uso di dispositivi di accesso venoso centrale dedicati come i cateteri Port-A-Cath® o Hickman®.

9. Utilizzo precedente di quanto segue:

   1. Terapia mirata al CD19.
   2. Clorambucile o bendamustina entro 3 mesi prima dell'arruolamento o PEG-asparaginasi entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
   3. vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   4. Infusioni di linfociti del donatore (DLI) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   5. Farmaci per il trattamento della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) entro 4 settimane prima dell’arruolamento, come inibitori della calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina o siltuximab, o uso di anticorpi immunosoppressori (anti-CD20, anti-fattore di necrosi tumorale, anti- interleuchina 6 o anti-recettore dell'interleuchina 6) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   6. Terapia immunostimolante o immunosoppressiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento, inclusi interferone-α, interferone-β, IL-2, lenalidomide, efalizumab, alemtuzumab, tocilizumab, ciclosporina o talidomide.
   7. Terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   8. Chemioterapia citotossica sistemica entro 14 giorni prima dell'arruolamento, inclusa chemioterapia di mantenimento a basse dosi giornaliera o settimanale (ad esempio ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina, clorambucile, melfalan o vincristina).
   9. Fattori di crescita ad azione prolungata (ad esempio pegfilgrastim) entro 14 giorni prima dell’aferesi o fattori di crescita ad azione breve entro 5 giorni prima dell’aferesi o agenti di mobilizzazione (ad esempio filgrastim/pegfilgrastim, plerixafor) entro 5 giorni prima dell’aferesi.
   10. Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
   11. Dosi farmacologiche di corticosteroidi (>5 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
   12. Venetoclax (inibitore di BCL-2) entro 4 giorni prima dell'aferesi.
   13. Terapia mirata a breve durata d'azione (ad esempio inibitori della tirosina chinasi) entro 72 ore prima dell'aferesi.
   14. Idelalisib (inibitore orale di PI3Kδ) entro 2 giorni prima dell'aferesi.
   15. Lenalidomide entro 1 giorno prima dell'arruolamento.
10. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado ≥ 2 secondo il sistema di classificazione CIBMTR o che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi che supera le dosi fisiologiche.
11. Una storia di malattie autoimmuni negli ultimi 2 anni, come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, che hanno portato a danni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica o agenti modificanti la malattia.
12. Una storia di attacco cardiaco, cateterizzazione cardiaca o impianto di stent, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
13. Una storia di sindrome genetica con insufficienza del midollo osseo, come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Kostmann, la sindrome di Schwachman-Diamond, ecc.
14. Trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che richiede anticoagulazione sistemica entro 6 mesi prima dell'arruolamento. I soggetti devono essere in terapia anticoagulante profilattica.
15. Una storia di o attualmente affetti da altri tumori maligni (esclusi il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma mammario/cervicale in situ e altri tumori maligni che non sono stati trattati negli ultimi cinque anni ma che sono efficacemente controllati).
16. Uso di altri medicinali sperimentali entro 30 giorni prima dello screening.
17. Donne incinte, che stanno pianificando una gravidanza o che allattano al seno in donne in età riproduttiva. Le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente riproduttive.
18. Soggetti di sesso maschile e femminile non disposti a praticare la contraccezione dal momento dell'accettazione del trattamento fino a 12 mesi dopo il completamento della chemioterapia di condizionamento o dell'infusione di CAR-T.
19. Qualsiasi storia medica passata che possa interferire con la sicurezza del trattamento in studio o con la valutazione dell'efficacia.
20. In base al giudizio dello sperimentatore, è improbabile che i soggetti completino tutte le visite o le procedure dello studio richieste dal protocollo.
21. Uso precedente di qualsiasi prodotto a base di cellule CAR-T o altra terapia con cellule T geneticamente modificate.