再発/難治性リンパ腫患者における抗CD20/CD30 CAR-T細胞の安全性と有効性

包含基準

• 研究の参加資格を得るためには、患者は以下の基準をすべて満たす必要があります。

  1. 臨床研究に自発的に参加します。 本人または法定後見人は、研究を十分に理解し、インフォームド・コンセントフォーム（ICF）に署名し、すべての治験手順に従って進んで完了することができます。
  2. 年齢 14 歳以上 70 歳未満。

  3. 現在の標準治療（同種異系または自家造血幹細胞移植を含む）後に難治性または再発性疾患を患い、2回目の幹細胞移植などの他の治療選択肢に適さない対象。 再発性/難治性リンパ腫の定義には、次のいずれかの状況が含まれます。

     1. 第一選択治療に反応なし（原発性難治性疾患、第一選択治療に耐えられない参加者を除く）。

        • 第一選択治療後に評価される疾患進行 (PD)。
        • 安定した疾患（SD）としての第一選択治療（例：4サイクルのRCHOP）の最良の有効性。SDの期間は最後の投与後6か月を超えません。

     2. 二次治療以上の治療には反応なし。

        • PD は最新の治療に対する最良の反応です。
        • 最後の治療の最良の有効性は少なくとも 2 サイクル後の SD であり、SD の期間は最後の投与後 6 か月を超えません。

     3. 自家幹細胞移植（ASCT）後は難治性。

        • 疾患の進行または再発 ASCT 後 12 か月以内（再発患者は生検で再発が証明されている必要があります）。
        • ASCT後にサルベージ治療が施される場合、被験者は最後の治療後に反応または再発があってはなりません。
        • 2行以上の全身治療後の再発または難治性疾患。

  4. リンパ腫患者は、次の基準を満たす標的抗原を持っている必要があります。

     1. CD20/CD30 二重陽性発現リンパ腫。
     2. CD20陽性リンパ腫を伴い、抗CD19-CAR-T細胞療法を受けた後に再発。
     3. 以前に抗CD19-CAR-T細胞療法を受けたことのないCD20陽性リンパ腫。
     4. CD30陽性ホジキンリンパ腫。

  5. 登録対象となるリンパ腫のサブタイプは次のとおりです。

     1. DLBCL-NOS (びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、特に指定なし)
     2. 原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）
     3. 形質転換濾胞性リンパ腫（TFL）、以前に濾胞性リンパ腫の治療を受け、その後難治性DLBCLに形質転換した
     4. マントル細胞リンパ腫
     5. 高悪性度B細胞リンパ腫
     6. 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)
     7. ホジキンリンパ腫 (HL)
  6. ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2。
  7. 少なくとも12週間の生存が期待されます。
  8. 適切な静脈アクセス（アフェレーシス用）および血球分離に対する他の禁忌がないこと。

  9. スクリーニング中の臨床検査は以下の要件を満たしている必要があり、血液学的評価では 7 日以内に細胞増殖因子 (長時間作用型コロニー刺激因子 (G-CSF/PEG-CSF) は 2 週間の間隔が必要) または血小板を投与されていてはなりません。輸血:

     1. 絶対好中球数 ≥ 1.0×10^9/L。
     2. ヘモグロビン ≥ 60 g/L (過去 7 日間に赤血球輸血なし)。
     3. 血小板 ≥ 50×10^9/L (CLL 適応症の場合は制限なし)。
     4. 総ビリルビン ≤ 1.5x 正常上限 (ULN);または腫瘍が肝臓組織に浸潤した場合、総ビリルビン ≤ 3x ULN。
     5. アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）≤ 2.5×ULN、腫瘍が肝臓組織に浸潤している場合、AST/ALT ≤ 5×ULN。
     6. クレアチニン < 1.5× ULN および推定クレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/分。
  10. 駆出率 ≥ 45%、心エコー図 (ECHO) で心嚢液貯留がないことが確認され (少量または生理学的量を除く)、心電図の結果が臨床的意義を示さない。
  11. 酸素補給なしのベースライン酸素飽和度 > 92%。
  12. 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査結果が陰性でなければなりません（避妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません）。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たしている場合、被験者はこの研究に参加する資格がありません。

  1. 脳の MRI は中枢神経系リンパ腫の証拠を示します。中枢神経系の関与が効果的に治療されていない限り（つまり、参加者が無症候性である場合）、活動的な一次中枢神経系 DLBL であり、局所治療から 4 週間以上の間隔がある場合。
  2. てんかん、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または中枢神経系が関与する自己免疫疾患などの活動性中枢神経系疾患。
  3. -CD19+悪性腫瘍以外の悪性腫瘍の病歴または同時診断。
  4. 薬で制御できない臨床的に重大な心臓病または不整脈。
  5. 真菌、細菌、ウイルス、その他の感染症が制御されていない、または治療のために静脈内抗生物質が必要な感染症の存在または疑い。単純な尿路感染症および単純な細菌性咽頭炎は許可されます。
  6. B型肝炎（HBs抗原陽性およびHBV DNA >1000コピー/mL）およびC型肝炎（HCV抗体陽性）陽性。梅毒またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。
  7. 留置カテーテルまたはドレナージチューブ（経皮的腎瘻造設術、留置フォーリーカテーテル、胆汁ドレナージチューブ、または胸膜/腹膜/心膜カテーテルなど）の存在。 Port-A-Cath® または Hickman® カテーテルなどの特殊な中心静脈アクセス装置の使用は許可されています。

  8. 以下の薬剤のいずれかの使用歴：

     1. アフェレーシス前 1 日以内にレナリドマイド。
     2. アフェレーシス前の 2 日以内に Idelalisib (経口 PI3Kδ 阻害剤) を服用している。
     3. アフェレーシス前72時間以内の短時間作用型標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）。
     4. アフェレーシス前の 4 日以内にベネトクラクス (BCL-2 阻害剤) を服用。
     5. アフェレーシス前14日以内の長時間作用型成長因子（ペグ化フィルグラスチムなど）、またはアフェレーシス前5日以内の短時間作用型成長因子または動員剤（G-CSF/フィルグラスチム、プレリキサフォルなど）。
     6. -登録前7日以内のコルチコステロイドの薬理学的用量（>5mg/日のプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイド）または他の免疫抑制剤。
     7. 登録前14日以内に放射線療法を受けている。
     8. -登録前14日以内の低用量維持化学療法（シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン、メトトレキサート、またはメルカプトプリン、ビンクリスチンなど）を含む全身性細胞毒性薬。 アフェレーシス後にブリッジ療法を行う場合は、ブリッジ療法と CAR-T 細胞注入の間に 7 日以上の間隔を空ける必要があります。
     9. 登録前4週間以内の抗PD1または抗PDL1。
     10. 登録前4週間以内の生ワクチン。
     11. -登録前4週間以内のドナーリンパ球注入（DLI）。
     12. -登録前4週間以内の免疫刺激療法または免疫抑制療法（インターフェロン-α、インターフェロン-β、IL-2、エタネルセプト、インフリキシマブ、タクロリムス、シクロスポリン、またはミコフェノール酸モフェチルなど）。
     13. -登録前3か月以内のクロファラビンまたはクラドリビンの使用、または登録前3週間以内のPEG-アスパラギナーゼの使用。
  9. CIBMTR急性GVHDグレードシステムで2以上と評価された活動性移植片対宿主病（GVHD）、または生理的レベルを超える用量の全身ステロイドを必要とする。
  10. -過去2年間の自己免疫疾患（クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど）の病歴があり、末端器官に損傷を引き起こしたり、全身免疫抑制剤/全身性疾患修飾薬を必要としたりしたことがある。
  11. -登録前12か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病の病歴。
  12. ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュヴァッハマン・ダイアモンド症候群など、骨髄不全に関連する遺伝性症候群の病歴。
  13. -登録前の6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴。 被験者は予防的に抗凝固薬を服用する必要があります。
  14. 他の悪性腫瘍の病歴（過去5年間に治療を受けずに効果的に制御された非黒色腫皮膚がん、上皮内乳がん/子宮頸がん、およびその他の悪性腫瘍を除く）。
  15. -スクリーニング前の30日以内の他の治験薬の使用。
  16. 妊娠可能年齢の妊娠中または授乳中の女性。 不妊手術を受けている女性、または閉経後 2 年以上経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません。
  17. 治療に同意した時点から、リンパ球除去化学療法またはCAR-T注入の完了後12か月（いずれか長い方）まで、避妊を実施する意思のない男性および女性の被験者。
  18. 研究治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性のある医療活動。
  19. 研究者の判断では、被験者が必要なすべての研究来院または手順（フォローアップを含む）を完了する可能性が低い、または研究参加要件に従う可能性が低いと考えられます。