Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-CD20/CD30-CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Lymphom

Einschlusskriterien

• Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Nehmen Sie freiwillig an der klinischen Studie teil. Die Person oder der Erziehungsberechtigte versteht die Studie vollständig, unterschreibt die Einwilligungserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, alle Verfahren der Studie zu befolgen und abzuschließen.
  2. Alter ≥ 14 Jahre und < 70 Jahre.

  3. Personen mit refraktärer oder rezidivierender Erkrankung nach aktuellen Standardbehandlungen (einschließlich allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation), die für andere Behandlungsoptionen, wie z. B. eine zweite Stammzelltransplantation, nicht geeignet sind. Die Definition eines rezidivierten/refraktären Lymphoms umfasst eine der folgenden Situationen:

     1. Kein Ansprechen auf die Erstlinienbehandlung (primäre refraktäre Erkrankung, ausgenommen Teilnehmer, die die Erstlinienbehandlungen nicht vertragen).

        • Krankheitsprogression (PD), wie nach der Erstbehandlung beurteilt.
        • Beste Wirksamkeit der Erstlinienbehandlung (z. B. 4 Zyklen RCHOP) als stabile Erkrankung (SD), wobei die Dauer der SD 6 Monate nach der letzten Dosis nicht überschreitet.

     2. Keine Reaktion auf Zweitlinien- oder weitere Behandlungen.

        • PD ist die beste Reaktion auf die neueste Behandlung.
        • Beste Wirksamkeit der letzten Behandlungslinie als SD nach mindestens 2 Zyklen, wobei die Dauer der SD 6 Monate nach der letzten Dosis nicht überschreitet.

     3. Refraktär nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT).

        • Krankheitsprogression oder Rückfall ≤ 12 Monate nach der ASCT (bei Patienten mit Rückfall muss ein durch Biopsie nachgewiesener Rückfall vorliegen).
        • Wenn nach der ASCT eine Salvage-Behandlung durchgeführt wird, dürfen die Probanden nach der letzten Behandlungslinie weder auf die Behandlung angesprochen noch einen Rückfall erlitten haben.
        • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr systemischen Behandlungslinien.

  4. Lymphompatienten müssen über Zielantigene verfügen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

     1. CD20/CD30-doppelt positiv exprimierendes Lymphom.
     2. Rückfall nach einer Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie mit CD20-positivem Lymphom.
     3. CD20-positives Lymphom, das zuvor keine Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie erhalten hat.
     4. CD30-positives Hodgkin-Lymphom.

  5. Folgende Lymphom-Subtypen werden in die Einschreibung aufgenommen:

     1. DLBCL-NOS (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben)
     2. Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
     3. Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL), zuvor wegen follikulärem Lymphom behandelt und dann in refraktäres DLBCL umgewandelt
     4. Mantelzelllymphom
     5. Hochgradiges B-Zell-Lymphom
     6. Chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom (CLL/SLL)
     7. Hodgkin-Lymphom (HL)
  6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
  7. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen.
  8. Ausreichender venöser Zugang (zur Apherese) und keine weiteren Kontraindikationen für die Blutzelltrennung.

  9. Labortests während des Screenings müssen die folgenden Anforderungen erfüllen und die hämatologische Untersuchung darf innerhalb von 7 Tagen keine Zellwachstumsfaktoren (langwirksame koloniestimulierende Faktoren (G-CSF/PEG-CSF) erfordern ein 2-wöchiges Intervall) oder Blutplättchen erhalten haben Transfusionen:

     1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0×10^9/L.
     2. Hämoglobin ≥ 60 g/L (ohne Transfusion roter Blutkörperchen in den letzten 7 Tagen).
     3. Thrombozyten ≥ 50×10^9/L (unbeschränkt für CLL-Indikationen).
     4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5× der Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin ≤ 3× ULN, wenn der Tumor in das Lebergewebe eindringt.
     5. Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5×ULN, mit AST/ALT ≤ 5×ULN, wenn der Tumor in das Lebergewebe eindringt.
     6. Kreatinin < 1,5× ULN und geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
  10. Ejektionsfraktion ≥ 45 %, mit Echokardiogramm (ECHO), das bestätigt, dass kein Perikarderguss vorliegt (mit Ausnahme kleiner oder physiologischer Mengen), und Elektrokardiogramm-Ergebnissen ohne klinische Bedeutung.
  11. Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % ohne zusätzlichen Sauerstoff.
  12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig).

Ausschlusskriterien:

• Probanden sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Die MRT des Gehirns zeigt Hinweise auf ein Lymphom des Zentralnervensystems; aktives primäres Zentralnervensystem DLBL, es sei denn, die Beteiligung des Zentralnervensystems wurde wirksam behandelt (d. h. der Teilnehmer ist asymptomatisch) und seit der lokalen Behandlung sind mehr als vier Wochen vergangen.
  2. Aktive Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder andere Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung des Zentralnervensystems.
  3. Anamnese oder gleichzeitige Diagnose von anderen Malignomen als CD19+-Malignomen.
  4. Klinisch bedeutsame Herzerkrankungen oder Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden können.
  5. Vorliegen oder Verdacht auf Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die unkontrolliert sind oder zur Behandlung intravenöse Antibiotika erfordern; unkomplizierte Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind erlaubt.
  6. Positiv für Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA >1000 Kopien/ml) und Hepatitis C (positiv für HCV-Antikörper); Syphilis oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  7. Vorhandensein eines Dauerkatheters oder Drainageschlauchs (z. B. perkutane Nephrostomie, Foley-Dauerkatheter, Gallendrainageschlauch oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter); Die Verwendung spezieller zentralvenöser Zugangsgeräte wie Port-A-Cath®- oder Hickman®-Katheter ist zulässig.

  8. Vorgeschichte der Einnahme eines der folgenden Medikamente:

     1. Lenalidomid innerhalb eines Tages vor der Apherese.
     2. Idelalisib (oraler PI3Kδ-Inhibitor) innerhalb von 2 Tagen vor der Apherese.
     3. Kurzwirksame gezielte Therapie (wie Tyrosinkinaseinhibitoren) innerhalb von 72 Stunden vor der Apherese.
     4. Venetoclax (BCL-2-Hemmer) innerhalb von 4 Tagen vor der Apherese.
     5. Langwirksame Wachstumsfaktoren (wie pegyliertes Filgrastim) innerhalb von 14 Tagen vor der Apherese oder kurzwirksame Wachstumsfaktoren oder Mobilisierungsmittel (wie G-CSF/Filgrastim, Plerixafor) innerhalb von 5 Tagen vor der Apherese.
     6. Pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden (> 5 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
     7. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
     8. Systemische Zytostatika, einschließlich niedrig dosierter Erhaltungschemotherapie (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin, Methotrexat oder Mercaptopurin, Vincristin usw.), innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Wenn nach der Apherese eine Überbrückungstherapie durchgeführt wird, sollte zwischen der Überbrückungstherapie und der CAR-T-Zell-Infusion ein Abstand von mehr als 7 Tagen liegen.
     9. Anti-PD1 oder Anti-PDL1 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
     10. Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
     11. Spenderlymphozyteninfusion (DLI) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
     12. Immunstimulation oder immunsuppressive Therapie (wie Interferon-α, Interferon-β, IL-2, Etanercept, Infliximab, Tacrolimus, Cyclosporin oder Mycophenolatmofetil) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
     13. Verwendung von Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder Verwendung von PEG-Asparaginase innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung.
  9. Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD), die im CIBMTR-Bewertungssystem für akute GVHD mit ≥2 bewertet wird oder systemische Steroide in Dosen über dem physiologischen Niveau erfordert.
  10. Eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen in den letzten 2 Jahren (wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes), die zu Schäden an Endorganen geführt haben oder eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erfordern.
  11. Eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen innerhalb der 12 Monate vor der Einschreibung.
  12. Eine Vorgeschichte genetischer Syndrome im Zusammenhang mit Knochenmarkversagen, wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom oder Schwachman-Diamond-Syndrom.
  13. Eine Vorgeschichte von symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die in den 6 Monaten vor der Einschreibung eine systemische Antikoagulation erforderte. Die Probanden müssen vorbeugend gerinnungshemmende Medikamente einnehmen.
  14. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, In-situ-Brust-/Gebärmutterhalskrebs und anderen bösartigen Tumoren, die in den letzten fünf Jahren ohne Behandlung wirksam kontrolliert werden konnten).
  15. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
  16. Schwangere oder stillende Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder sich seit mindestens 2 Jahren in der Postmenopause befinden, gelten nicht als gebärfähig.
  17. Männliche und weibliche Probanden, die von dem Zeitpunkt an, an dem sie der Behandlung zustimmen, bis 12 Monate nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie oder CAR-T-Infusion (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) keine Empfängnisverhütung anwenden möchten.
  18. Alle medizinischen Aktivitäten, die die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
  19. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass die Probanden alle erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren (einschließlich Nachuntersuchungen) abschließen oder die Teilnahmebedingungen an der Studie erfüllen.