Segurança e eficácia de células CAR-T anti-CD20/CD30 em indivíduos com linfoma recidivante/refratário

Critério de inclusão

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:

  1. Participar voluntariamente do estudo clínico. O indivíduo ou responsável legal compreende totalmente o estudo, assina o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e está disposto e é capaz de seguir e concluir todos os procedimentos do estudo.
  2. Idade ≥ 14 anos e < 70 anos.

  3. Indivíduos com doença refratária ou recidivante após tratamentos padrão atuais (incluindo transplante alogênico ou autólogo de células-tronco hematopoiéticas) que não são adequados para outras opções de tratamento, como um segundo transplante de células-tronco. As definições de linfoma recidivante/refratário incluem uma das seguintes situações:

     1. Nenhuma resposta ao tratamento de primeira linha (doença refratária primária, excluindo participantes intolerantes aos tratamentos de primeira linha).

        • Progressão da doença (DP) avaliada após tratamento de primeira linha.
        • Melhor eficácia do tratamento de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de RCHOP) como doença estável (DS), com a duração da DS não excedendo 6 meses após a última dose.

     2. Nenhuma resposta aos tratamentos de segunda linha ou mais.

        • Sendo a DP a melhor resposta ao tratamento mais recente.
        • Melhor eficácia da última linha de tratamento como DS após pelo menos 2 ciclos, com a duração do DS não excedendo 6 meses após a última dose.

     3. Refratário após transplante autólogo de células-tronco (ASCT).

        • Progressão da doença ou recidiva ≤ 12 meses após o TACT (pacientes recidivantes devem ter recidiva comprovada por biópsia).
        • Se o tratamento de resgate for administrado após o ASCT, os indivíduos não devem ter tido resposta ou recaída após a última linha de tratamento.
        • Doença recidivante ou refratária após duas ou mais linhas de tratamento sistêmico.

  4. Pacientes com linfoma devem ter antígenos alvo que atendam aos seguintes critérios:

     1. Linfoma de expressão duplamente positiva CD20/CD30.
     2. Recidiva após receber terapia com células anti-CD19-CAR-T, com linfoma CD20 positivo.
     3. Linfoma CD20 positivo que não recebeu terapia com células anti-CD19-CAR-T anteriormente.
     4. Linfoma de Hodgkin CD30 positivo.

  5. Os subtipos de linfoma incluídos para inscrição são os seguintes:

     1. DLBCL-NOS (linfoma difuso de grandes células B, sem outra especificação)
     2. Linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL)
     3. Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado para linfoma folicular e depois transformado em DLBCL refratário
     4. Linfoma de células do manto
     5. Linfoma de células B de alto grau
     6. Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (LLC/SLL)
     7. Linfoma de Hodgkin (LH)
  6. Status de desempenho ECOG ≤ 2.
  7. Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.
  8. Acesso venoso adequado (para aférese) e nenhuma outra contra-indicação para separação de células sanguíneas.

  9. Os exames laboratoriais durante a triagem devem atender aos seguintes requisitos, e a avaliação hematológica não deve ter recebido fatores de crescimento celular dentro de 7 dias (fatores estimuladores de colônias de ação prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requerem um intervalo de 2 semanas) ou plaquetas transfusões:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0×10^9/L.
     2. Hemoglobina ≥ 60 g/L (sem transfusão de hemácias nos últimos 7 dias).
     3. Plaquetas ≥ 50×10^9/L (irrestrito para indicações de LLC).
     4. Bilirrubina total ≤ 1,5× o limite superior do normal (LSN); ou bilirrubina total ≤ 3× LSN quando o tumor invade o tecido hepático.
     5. Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5×ULN, com AST/ALT ≤ 5×ULN quando o tumor invade o tecido hepático.
     6. Creatinina < 1,5× LSN e depuração estimada de creatinina ≥ 60 mL/min.
  10. Fração de ejeção ≥ 45%, com ecocardiograma (ECO) confirmando ausência de derrame pericárdico (excluindo quantidades pequenas ou fisiológicas) e resultados de eletrocardiograma sem significado clínico.
  11. Saturação basal de oxigênio > 92% sem oxigênio suplementar.
  12. Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo no teste de gravidez sérico ou urinário (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).

Critério de exclusão:

• Os indivíduos não são elegíveis para participar deste estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

  1. A ressonância magnética do cérebro mostra evidências de linfoma do sistema nervoso central; DLBL primário ativo do sistema nervoso central, a menos que o envolvimento do sistema nervoso central tenha sido efetivamente tratado (ou seja, o participante é assintomático) e houve um intervalo de mais de 4 semanas desde o tratamento local.
  2. Doenças ativas do sistema nervoso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doenças cerebelares ou quaisquer doenças autoimunes com envolvimento do sistema nervoso central.
  3. História ou diagnóstico concomitante de doenças malignas que não sejam doenças malignas CD19 +.
  4. Doença cardíaca clinicamente significativa ou arritmias que não podem ser controladas com medicamentos.
  5. Presença ou suspeita de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que não estejam controladas ou que necessitem de antibióticos intravenosos para tratamento; infecções não complicadas do trato urinário e faringite bacteriana não complicada são permitidas.
  6. Positivo para hepatite B (HBsAg positivo e HBV DNA >1000 cópias/mL) e hepatite C (positivo para anticorpos HCV); sífilis ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  7. Presença de qualquer cateter permanente ou tubo de drenagem (como nefrostomia percutânea, cateter permanente de Foley, tubo de drenagem biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico); é permitido o uso de dispositivos especializados de acesso venoso central, como cateteres Port-A-Cath® ou Hickman®.

  8. História de uso de qualquer um dos seguintes medicamentos:

     1. Lenalidomida 1 dia antes da aférese.
     2. Idelalisibe (inibidor oral de PI3Kδ) 2 dias antes da aférese.
     3. Terapia direcionada de ação curta (como inibidores de tirosina quinase) 72 horas antes da aférese.
     4. Venetoclax (inibidor BCL-2) 4 dias antes da aférese.
     5. Fatores de crescimento de ação prolongada (como filgrastim peguilado) nos 14 dias antes da aférese, ou fatores de crescimento ou agentes de mobilização de ação curta (como G-CSF/filgrastim, plerixafor) nos 5 dias antes da aférese.
     6. Doses farmacológicas de corticosteróides (>5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides) ou outros agentes imunossupressores nos 7 dias anteriores à inscrição.
     7. Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição.
     8. Medicamentos citotóxicos sistêmicos, incluindo quimioterapia de manutenção em baixas doses (ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, metotrexato ou mercaptopurina, vincristina, etc.), nos 14 dias anteriores à inscrição. Se a terapia de ponte for administrada após a aférese, deverá haver um intervalo de mais de 7 dias entre a terapia de ponte e a infusão de células CAR-T.
     9. Anti-PD1 ou anti-PDL1 nas 4 semanas anteriores à inscrição.
     10. Vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à inscrição.
     11. Infusão de linfócitos do doador (DLI) nas 4 semanas anteriores à inscrição.
     12. Estimulação imunológica ou terapia imunossupressora (como interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina ou micofenolato mofetil) nas 4 semanas anteriores à inscrição.
     13. Uso de clofarabina ou cladribina nos 3 meses anteriores à inscrição, ou uso de PEG-asparaginase nas 3 semanas anteriores à inscrição.
  9. Doença ativa do enxerto contra hospedeiro (GVHD) classificada como ≥2 no sistema de classificação de GVHD aguda CIBMTR ou requer esteróides sistêmicos em doses superiores aos níveis fisiológicos.
  10. História de doenças autoimunes nos últimos 2 anos (como doença de Crohn, artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistêmico) que causou danos a órgãos-alvo ou requer imunossupressão sistêmica/agentes modificadores da doença sistêmica.
  11. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas nos 12 meses anteriores à inscrição.
  12. História de síndromes genéticas associadas à insuficiência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann ou síndrome de Schwachman-Diamond.
  13. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que requer anticoagulação sistêmica nos 6 meses anteriores à inscrição. Os indivíduos precisam estar sob medicação anticoagulante preventiva.
  14. História de outras doenças malignas (exceto câncer de pele não melanoma, câncer de mama/cervical in situ e outros tumores malignos que foram efetivamente controlados sem tratamento nos últimos cinco anos).
  15. Uso de outros medicamentos experimentais nos 30 dias anteriores à triagem.
  16. Mulheres grávidas ou amamentando em idade fértil. Mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar.
  17. Indivíduos do sexo masculino e feminino que não desejam praticar contracepção desde o momento em que concordam com o tratamento até 12 meses após a conclusão da quimioterapia linfodepletora ou infusão de CAR-T (o que for mais longo).
  18. Quaisquer atividades médicas que possam interferir na avaliação de segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
  19. No julgamento do investigador, é improvável que os participantes concluam todas as visitas ou procedimentos exigidos do estudo (incluindo acompanhamentos) ou cumpram os requisitos de participação no estudo.