Anti-CD20/CD30 CAR-T-solujen turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

  1. Osallistu kliiniseen tutkimukseen vapaaehtoisesti. Yksilö tai laillinen huoltaja ymmärtää täysin tutkimuksen, allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja on halukas ja kykenevä seuraamaan ja suorittamaan kaikkia koemenettelyjä.
  2. Ikä ≥ 14 vuotta ja < 70 vuotta.

  3. Potilaat, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut sairaus nykyisten standardihoitojen (mukaan lukien allogeeninen tai autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto) jälkeen ja jotka eivät sovellu muihin hoitovaihtoehtoihin, kuten toiseen kantasolusiirtoon. Relapsoituneen/refraktorisen lymfooman määritelmät sisältävät yhden seuraavista tilanteista:

     1. Ei vastetta ensilinjan hoidolle (primaari refraktorinen sairaus, pois lukien osallistujat, jotka eivät siedä ensilinjan hoitoja).

        • Sairauden eteneminen (PD) arvioituna ensilinjan hoidon jälkeen.
        • Ensilinjan hoidon (esim. 4 RCHOP-sykliä) paras teho stabiilina sairautena (SD), jolloin SD:n kesto ei ylitä 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

     2. Ei vastetta toisen linjan tai useammille hoidoille.

        • PD on paras vaste viimeisimpään hoitoon.
        • Viimeisen hoitolinjan paras teho SD:nä vähintään 2 syklin jälkeen, ja SD:n kesto ei ylitä 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

     3. Tulenkestävä autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen.

        • Sairauden eteneminen tai uusiutuminen ≤ 12 kuukautta ASCT:n jälkeen (relapsipotilailla on oltava biopsialla todistettu uusiutuminen).
        • Jos pelastushoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, koehenkilöillä ei saa olla vastetta tai uusiutumista viimeisen hoitolinjan jälkeen.
        • Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus kahden tai useamman systeemisen hoidon jälkeen.

  4. Lymfoomapotilailla on oltava kohdeantigeenit, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

     1. CD20/CD30 kaksoispositiivisesti ilmentävä lymfooma.
     2. Uusiutuminen anti-CD19-CAR-T-soluhoidon jälkeen CD20-positiivisella lymfoomalla.
     3. CD20-positiivinen lymfooma, joka ei ole aiemmin saanut anti-CD19-CAR-T-soluhoitoa.
     4. CD30-positiivinen Hodgkin-lymfooma.

  5. Ilmoittautumiseen sisältyvät lymfooman alatyypit ovat seuraavat:

     1. DLBCL-NOS (diffuusi suuri B-solulymfooma, ei toisin määritelty)
     2. Primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma (PMBCL)
     3. Transformoitu follikulaarinen lymfooma (TFL), aiemmin hoidettu follikulaarisen lymfooman vuoksi ja sitten muunnettu refraktaariseksi DLBCL:ksi
     4. Vaippasolulymfooma
     5. Korkea-asteen B-solulymfooma
     6. Krooninen lymfaattinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma (CLL/SLL)
     7. Hodgkin-lymfooma (HL)
  6. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
  7. Odotettu elinikä vähintään 12 viikkoa.
  8. Riittävä laskimopääsy (afereesia varten) eikä muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle.

  9. Laboratoriokokeiden on täytettävä seulonnan aikana seuraavat vaatimukset, eikä hematologisessa arvioinnissa saa olla solujen kasvutekijöitä 7 päivän sisällä (pitkävaikutteiset pesäkkeitä stimuloivat tekijät (G-CSF/PEG-CSF) vaativat 2 viikon taukoa) tai verihiutaleita verensiirrot:

     1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 × 10^9/l.
     2. Hemoglobiini ≥ 60 g/l (ilman punasolusiirtoa viimeisen 7 päivän aikana).
     3. Verihiutaleet ≥ 50 × 10^9/L (rajoittamaton CLL-indikaatioille).
     4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); tai kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN, kun kasvain tunkeutuu maksakudokseen.
     5. Aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, AST/ALT ≤ 5 × ULN, kun kasvain tunkeutuu maksakudokseen.
     6. Kreatiniini < 1,5 × ULN ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min.
  10. Ejektiofraktio ≥ 45 %, kaikukardiogrammi (ECHO) vahvistaa, ettei perikardiaalista effuusiota ole (lukuun ottamatta pieniä tai fysiologisia määriä), ja elektrokardiogrammitulokset, joilla ei ole kliinistä merkitystä.
  11. Perustason happisaturaatio > 92 % ilman lisähappea.
  12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestin tulos (kirurgisen steriloinnin tai vähintään 2 vuotta postmenopausaalisilla naisilla ei katsota olevan hedelmällistä).

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

  1. Aivojen MRI osoittaa näyttöä keskushermoston lymfoomasta; aktiivinen primaarinen keskushermoston DLBL, ellei keskushermoston osallisuutta ole tehokkaasti hoidettu (eli osallistuja on oireeton), ja paikallisesta hoidosta on ollut yli 4 viikon tauko.
  2. Aktiiviset keskushermoston sairaudet, kuten epilepsia, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotaudit tai mitkä tahansa autoimmuunisairaudet, joihin keskushermosto vaikuttaa.
  3. Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin CD19+-syövän historia tai samanaikainen diagnoosi.
  4. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai rytmihäiriö, jota ei voida hallita lääkityksellä.
  5. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden esiintyminen tai epäilys, jotka ovat hallitsemattomia tai vaativat hoitoon suonensisäistä antibioottia; komplisoitumattomat virtsatietulehdukset ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja.
  6. Positiivinen hepatiitti B:lle (HBsAg-positiivinen ja HBV DNA > 1000 kopiota/ml) ja hepatiitti C (positiivinen HCV-vasta-aineille); kuppa tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
  7. Pysyvän katetrin tai tyhjennysputken läsnäolo (kuten perkutaaninen nefrostomia, Foley-kestokatetri, sappiputki tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalikatetri); erikoistuneiden keskuslaskimolaitteiden, kuten Port-A-Cath®- tai Hickman®-katetrien, käyttö on sallittua.

  8. Seuraavien lääkkeiden käyttöhistoria:

     1. Lenalidomidi vuorokauden sisällä ennen afereesia.
     2. Idelalisibi (oraalinen PI3Kδ-estäjä) 2 päivän sisällä ennen afereesia.
     3. Lyhytvaikutteinen kohdennettu hoito (kuten tyrosiinikinaasin estäjät) 72 tunnin sisällä ennen afereesia.
     4. Venetoclax (BCL-2-estäjä) 4 päivän sisällä ennen afereesia.
     5. Pitkävaikutteiset kasvutekijät (kuten pegyloitu filgrastiimi) 14 päivän sisällä ennen afereesia tai lyhytvaikutteiset kasvutekijät tai mobilisaatioaineet (kuten G-CSF/filgrastiimi, pleriksafori) 5 päivän sisällä ennen afereesia.
     6. Kortikosteroidien farmakologiset annokset (> 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavat annokset muita kortikosteroideja) tai muita immunosuppressiivisia aineita 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
     7. Sädehoito 14 vrk ennen ilmoittautumista.
     8. Systeemiset sytotoksiset lääkkeet, mukaan lukien pieniannoksinen ylläpitokemoterapia (syklofosfamidi, ifosfamidi, bendamustiini, metotreksaatti tai merkaptopuriini, vinkristiini jne.), 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Jos siltahoitoa annetaan afereesin jälkeen, siltahoidon ja CAR-T-soluinfuusion välillä tulee olla yli 7 päivän tauko.
     9. Anti-PD1 tai anti-PDL1 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
     10. Elävät rokotteet 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
     11. Luovuttajalymfosyytti-infuusio (DLI) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
     12. Immuunijärjestelmän stimulaatio tai immunosuppressiivinen hoito (kuten interferoni-α, interferoni-β, IL-2, etanersepti, infliksimabi, takrolimuusi, siklosporiini tai mykofenolaattimofetiili) 4 viikon sisällä ennen osallistumista.
     13. Klofarabiinin tai kladribiinin käyttö 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai PEG-asparaginaasin käyttö 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
  9. Aktiivinen graft versus-host -tauti (GVHD), jonka CIBMTR:n akuutti GVHD-luokitusjärjestelmä arvioi ≥2 tai vaatii systeemisiä steroideja annoksina, jotka ovat suurempia kuin fysiologiset tasot.
  10. Aiemmat autoimmuunisairaudet (kuten Crohnin tauti, nivelreuma tai systeeminen lupus erythematosus) viimeisten 2 vuoden aikana, jotka ovat aiheuttaneet vaurioita päätyelimille tai vaativat systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita.
  11. Anamneesissa sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
  12. Luuytimen vajaatoimintaan liittyviä geneettisiä oireyhtymiä, kuten Fanconin anemia, Kostmannin oireyhtymä tai Schwachman-Diamondin oireyhtymä.
  13. Oireellinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista. Koehenkilöillä on oltava ennaltaehkäisevä antikoagulanttihoito.
  14. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, in situ rinta-/kohdunkaulansyöpä ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on saatu tehokkaasti hallintaan ilman hoitoa viimeisen viiden vuoden aikana).
  15. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
  16. Hedelmällisessä iässä olevat raskaana olevat tai imettävät naiset. Naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan hedelmällisessä iässä.
  17. Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisyä siitä hetkestä lähtien, kun he ovat suostuneet hoitoon, 12 kuukauden kuluttua lymfoodepplettisen kemoterapian tai CAR-T-infuusion päättymisestä (sen mukaan kumpi on pidempi).
  18. Kaikki lääketieteelliset toimet, jotka voivat häiritä tutkimushoidon turvallisuuden tai tehon arviointia.
  19. Tutkijan arvion mukaan koehenkilöt eivät todennäköisesti suorita kaikkia vaadittuja opintokäyntejä tai -menettelyjä (mukaan lukien seuranta) tai noudattavat tutkimukseen osallistumisvaatimuksia.