Bezpečnost a účinnost anti-CD20/CD30 CAR-T buněk u pacientů s relapsem/refrakterním lymfomem

Kritéria pro zařazení

• Aby byli pacienti způsobilí pro studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Dobrovolně se zúčastnit klinické studie. Jednotlivec nebo zákonný zástupce plně rozumí studii, podepisuje formulář informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat a dokončit všechny zkušební postupy.
  2. Věk ≥ 14 let a < 70 let.

  3. Subjekty s refrakterním nebo recidivujícím onemocněním po současné standardní léčbě (včetně alogenní nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk), které nejsou vhodné pro jiné možnosti léčby, jako je druhá transplantace kmenových buněk. Definice relabujícího/refrakterního lymfomu zahrnují jednu z následujících situací:

     1. Žádná odpověď na léčbu první linie (primární refrakterní onemocnění, s výjimkou účastníků, kteří netolerují léčbu první linie).

        • Progrese onemocnění (PD) hodnocená po léčbě první linie.
        • Nejlepší účinnost léčby první linie (např. 4 cykly RCHOP) jako stabilní onemocnění (SD), s dobou trvání SD nepřesahující 6 měsíců po poslední dávce.

     2. Žádná odpověď na léčbu druhé linie nebo více.

        • PD je nejlepší odpovědí na nejnovější léčbu.
        • Nejlepší účinnost poslední linie léčby jako SD po minimálně 2 cyklech, s dobou trvání SD nepřesahující 6 měsíců po poslední dávce.

     3. Refrakterní po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT).

        • Progrese onemocnění nebo relaps ≤ 12 měsíců po ASCT (pacienti s relapsem musí mít biopsii prokázaný relaps).
        • Pokud je po ASCT podávána záchranná léčba, u subjektů nesmí dojít k reakci nebo relapsu po poslední linii léčby.
        • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové léčby.

  4. Pacienti s lymfomem musí mít cílové antigeny splňující následující kritéria:

     1. CD20/CD30 dvojitě pozitivní exprimující lymfom.
     2. Relaps po léčbě anti-CD19-CAR-T buňkami s CD20 pozitivním lymfomem.
     3. CD20 pozitivní lymfom, který dříve nebyl léčen anti-CD19-CAR-T buňkami.
     4. CD30 pozitivní Hodgkinův lymfom.

  5. Podtypy lymfomu zahrnuté pro zařazení jsou následující:

     1. DLBCL-NOS (difuzní velkobuněčný B-lymfom, jinak nespecifikováno)
     2. Primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL)
     3. Transformovaný folikulární lymfom (TFL), dříve léčený na folikulární lymfom a poté transformovaný na refrakterní DLBCL
     4. Lymfom z plášťových buněk
     5. B-buněčný lymfom vysokého stupně
     6. Chronická lymfocytární leukémie/malý lymfocytární lymfom (CLL/SLL)
     7. Hodgkinův lymfom (HL)
  6. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
  7. Očekávané přežití minimálně 12 týdnů.
  8. Adekvátní žilní přístup (pro aferézu) a žádné další kontraindikace pro separaci krvinek.

  9. Laboratorní testy během screeningu musí splňovat následující požadavky a hematologické vyšetření nesmí obsahovat buněčné růstové faktory do 7 dnů (dlouhodobě působící faktory stimulující kolonie (G-CSF/PEG-CSF) vyžadují 2týdenní interval) nebo krevní destičky transfuze:

     1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0×10^9/l.
     2. Hemoglobin ≥ 60 g/l (bez transfuze červených krvinek v posledních 7 dnech).
     3. Trombocyty ≥ 50×10^9/l (bez omezení pro indikace CLL).
     4. Celkový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN); nebo celkový bilirubin ≤ 3× ULN, když nádor napadne jaterní tkáň.
     5. Aspartát transamináza (AST), alanin transamináza (ALT) ≤ 2,5×ULN, s AST/ALT ≤ 5×ULN, když nádor napadne jaterní tkáň.
     6. Kreatinin < 1,5× ULN a odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.
  10. Ejekční frakce ≥ 45 %, s echokardiogramem (ECHO) nepotvrzujícím žádný perikardiální výpotek (s výjimkou malých nebo fyziologických množství) a výsledky elektrokardiogramu bez klinického významu.
  11. Základní saturace kyslíkem > 92 % bez doplňkového kyslíku.
  12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo byly postmenopauzální alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku).

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se nemohou zúčastnit této studie, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  1. MRI mozku ukazuje známky lymfomu centrálního nervového systému; aktivní primární centrální nervový systém DLBL, pokud postižení centrálního nervového systému nebylo účinně léčeno (tj. účastník je asymptomatický) a od lokální léčby byla více než 4týdenní prodleva.
  2. Aktivní onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakákoli autoimunitní onemocnění s postižením centrálního nervového systému.
  3. Anamnéza nebo souběžná diagnóza jiných malignit než CD19+ malignit.
  4. Klinicky významné onemocnění srdce nebo arytmie, které nelze kontrolovat léky.
  5. Přítomnost nebo podezření na plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které jsou nekontrolované nebo vyžadují nitrožilní léčbu antibiotiky; jsou povoleny nekomplikované infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida.
  6. Pozitivní na hepatitidu B (HBsAg pozitivní a HBV DNA >1000 kopií/ml) a hepatitidu C (pozitivní na HCV protilátky); syfilis nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  7. Přítomnost jakéhokoli zavedeného katétru nebo drenážní trubice (jako je perkutánní nefrostomie, zavedený Foleyův katétr, žlučová drenážní trubice nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katétr); použití specializovaných zařízení pro centrální žilní přístup, jako jsou katetry Port-A-Cath® nebo Hickman®, je povoleno.

  8. Anamnéza užívání některého z následujících léků:

     1. Lenalidomid do 1 dne před aferézou.
     2. Idelalisib (perorální inhibitor PI3Kδ) do 2 dnů před aferézou.
     3. Krátkodobě působící cílená terapie (jako inhibitory tyrozinkinázy) do 72 hodin před aferézou.
     4. Venetoclax (inhibitor BCL-2) do 4 dnů před aferézou.
     5. Dlouhodobě působící růstové faktory (jako je pegylovaný filgrastim) během 14 dnů před aferézou nebo krátkodobě působící růstové faktory nebo mobilizační látky (jako G-CSF/filgrastim, plerixafor) během 5 dnů před aferézou.
     6. Farmakologické dávky kortikosteroidů (>5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) nebo jiných imunosupresivních látek během 7 dnů před zařazením.
     7. Radiační terapie do 14 dnů před zařazením.
     8. Systémová cytotoxická léčiva, včetně nízkodávkované udržovací chemoterapie (cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, metotrexát nebo merkaptopurin, vinkristin atd.), do 14 dnů před zařazením. Pokud se po aferéze podá překlenovací terapie, měla by být mezi překlenovací terapií a infuzí CAR-T buněk více než 7denní odstup.
     9. Anti-PD1 nebo anti-PDL1 do 4 týdnů před zařazením.
     10. Živé vakcíny do 4 týdnů před zápisem.
     11. Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 4 týdnů před zařazením.
     12. Imunitní stimulace nebo imunosupresivní terapie (jako interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, takrolimus, cyklosporin nebo mykofenolát mofetil) během 4 týdnů před zařazením.
     13. Užívání klofarabinu nebo kladribinu během 3 měsíců před zařazením do studie nebo použití PEG-asparaginázy během 3 týdnů před zařazením.
  9. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) hodnocená ≥2 v systému CIBMTR akutního GVHD gradingu nebo vyžaduje systémové steroidy v dávkách vyšších než fyziologické hladiny.
  10. Anamnéza autoimunitních onemocnění v posledních 2 letech (jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida nebo systémový lupus erythematodes), které způsobily poškození koncových orgánů nebo vyžadují systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění.
  11. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiných klinicky významných srdečních onemocnění během 12 měsíců před zařazením.
  12. Anamnéza genetických syndromů spojených se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom nebo Schwachmanův-Diamondův syndrom.
  13. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze vyžadující systémovou antikoagulaci během 6 měsíců před zařazením. Subjekty musí být na preventivní antikoagulační medikaci.
  14. Anamnéza jiných malignit (kromě nemelanomové rakoviny kůže, in situ rakoviny prsu/cervikálního čípku a dalších maligních nádorů, které byly v posledních pěti letech účinně kontrolovány bez léčby).
  15. Použití jiných hodnocených léčivých přípravků během 30 dnů před screeningem.
  16. Těhotné nebo kojící ženy v plodném věku. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo jsou po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy, které mohou otěhotnět.
  17. Muži a ženy, kteří nejsou ochotni používat antikoncepci od doby, kdy souhlasí s léčbou, do 12 měsíců po dokončení lymfodepleční chemoterapie nebo infuze CAR-T (podle toho, co je delší).
  18. Jakékoli lékařské činnosti, které by mohly narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
  19. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že by subjekty dokončily všechny požadované studijní návštěvy nebo postupy (včetně následných kontrol) nebo splnily požadavky na účast ve studii.