Sikkerhed og effektivitet af anti-CD20/CD30 CAR-T-celler hos forsøgspersoner med recidiverende/refraktær lymfom

Inklusionskriterier

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

  1. Deltagelse frivilligt i det kliniske studie. Individet eller den juridiske værge forstår fuldt ud undersøgelsen, underskriver den informerede samtykkeformular (ICF) og er villig og i stand til at følge og fuldføre alle forsøgsprocedurer.
  2. Alder ≥ 14 år og < 70 år.

  3. Individer med refraktær eller recidiverende sygdom efter nuværende standardbehandlinger (herunder allogen eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation), som ikke er egnede til andre behandlingsmuligheder, såsom en anden stamcelletransplantation. Definitionerne af recidiverende/refraktær lymfom omfatter en af ​​følgende situationer:

     1. Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sygdom, ekskl. deltagere, der er intolerante over for førstelinjebehandlinger).

        • Sygdomsprogression (PD) vurderet efter førstelinjebehandling.
        • Bedste effekt af førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser af RCHOP) som stabil sygdom (SD), hvor varigheden af ​​SD ikke overstiger 6 måneder efter den sidste dosis.

     2. Intet svar på anden linje eller flere behandlinger.

        • PD er den bedste respons på den seneste behandling.
        • Bedste effekt af den sidste behandlingslinje som SD efter mindst 2 cyklusser, hvor varigheden af ​​SD ikke overstiger 6 måneder efter den sidste dosis.

     3. Refraktær efter autolog stamcelletransplantation (ASCT).

        • Sygdomsprogression eller tilbagefald ≤ 12 måneder efter ASCT (tilbagefaldende patienter skal have biopsi-bevist tilbagefald).
        • Hvis redningsbehandling gives efter ASCT, må forsøgspersonerne ikke have haft respons eller tilbagefald efter sidste behandlingslinje.
        • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk behandling.

  4. Lymfompatienter skal have målantigener, der opfylder følgende kriterier:

     1. CD20/CD30 dobbelt-positivt udtrykkende lymfom.
     2. Tilbagefald efter modtagelse af anti-CD19-CAR-T celleterapi med CD20 positivt lymfom.
     3. CD20-positivt lymfom, der ikke tidligere har modtaget anti-CD19-CAR-T-cellebehandling.
     4. CD30 positivt Hodgkin lymfom.

  5. Undertyper af lymfom inkluderet til tilmelding er som følger:

     1. DLBCL-NOS (diffust storcellet B-celle lymfom, ikke andet specificeret)
     2. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
     3. Transformeret follikulært lymfom (TFL), tidligere behandlet for follikulært lymfom og derefter transformeret til refraktært DLBCL
     4. Mantelcellelymfom
     5. Højgradigt B-celle lymfom
     6. Kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL)
     7. Hodgkin lymfom (HL)
  6. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2.
  7. Forventet overlevelse på mindst 12 uger.
  8. Tilstrækkelig venøs adgang (til aferese) og ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller.

  9. Laboratorieundersøgelser under screening skal opfylde følgende krav, og den hæmatologiske vurdering må ikke have modtaget cellevækstfaktorer inden for 7 dage (langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer (G-CSF/PEG-CSF) kræver 2 ugers interval) eller blodplader transfusioner:

     1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0×10^9/L.
     2. Hæmoglobin ≥ 60 g/L (uden transfusion af røde blodlegemer inden for de sidste 7 dage).
     3. Blodplader ≥ 50×10^9/L (ubegrænset for CLL-indikationer).
     4. Total bilirubin ≤ 1,5× den øvre grænse for normal (ULN); eller total bilirubin ≤ 3× ULN, når tumoren invaderer levervæv.
     5. Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5×ULN, med AST/ALT ≤ 5×ULN, når tumoren invaderer levervæv.
     6. Kreatinin < 1,5× ULN og estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
  10. Udstødningsfraktion ≥ 45 %, med ekkokardiogram (ECHO), der bekræfter ingen perikardiel effusion (eksklusive små eller fysiologiske mængder), og elektrokardiogramresultater uden klinisk betydning.
  11. Baseline iltmætning > 92 % uden supplerende ilt.
  12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering eller har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner er ikke berettiget til at deltage i denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

  1. MR af hjernen viser tegn på lymfom i centralnervesystemet; aktivt primært centralnervesystem DLBL, medmindre involvering af centralnervesystemet er blevet effektivt behandlet (dvs. deltageren er asymptomatisk), og der har været mere end 4 ugers mellemrum siden lokal behandling.
  2. Aktive sygdomme i centralnervesystemet, såsom epilepsi, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellare sygdomme eller andre autoimmune sygdomme med involvering af centralnervesystemet.
  3. Anamnese med eller samtidig diagnosticering af andre maligniteter end CD19+ maligniteter.
  4. Klinisk signifikant hjertesygdom eller arytmier, der ikke kan kontrolleres med medicin.
  5. Tilstedeværelse eller mistanke om svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, der er ukontrollerede eller kræver intravenøse antibiotika til behandling; ukomplicerede urinvejsinfektioner og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt.
  6. Positiv for hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA >1000 kopier/ml) og hepatitis C (positiv for HCV-antistoffer); syfilis eller human immundefekt virus (HIV) infektion.
  7. Tilstedeværelse af ethvert indlagt kateter eller drænrør (såsom perkutan nefrostomi, indlagt Foley-kateter, galdedræningsrør eller pleura/peritonealt/pericardial kateter); brug af specialiserede anordninger til central veneadgang som Port-A-Cath® eller Hickman® katetre er tilladt.

  8. Anamnese med brug af nogen af ​​følgende lægemidler:

     1. Lenalidomid inden for 1 dag før aferesen.
     2. Idelalisib (oral PI3Kδ-hæmmer) inden for 2 dage før aferesen.
     3. Korttidsvirkende målrettet behandling (som tyrosinkinasehæmmere) inden for 72 timer før aferesen.
     4. Venetoclax (BCL-2-hæmmer) inden for 4 dage før aferesen.
     5. Langtidsvirkende vækstfaktorer (som pegyleret filgrastim) inden for 14 dage før aferesen, eller korttidsvirkende vækstfaktorer eller mobiliseringsmidler (som G-CSF/filgrastim, plerixafor) inden for 5 dage før aferesen.
     6. Farmakologiske doser af kortikosteroider (>5 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider) eller andre immunsuppressive midler inden for 7 dage før indskrivning.
     7. Strålebehandling inden for 14 dage før indskrivning.
     8. Systemiske cytotoksiske lægemidler, herunder lavdosis vedligeholdelseskemoterapi (cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin, methotrexat eller mercaptopurin, vincristin osv.), inden for 14 dage før indskrivning. Hvis der gives brobehandling efter aferese, bør der være mere end 7 dages mellemrum mellem brobehandling og CAR-T-celleinfusion.
     9. Anti-PD1 eller anti-PDL1 inden for 4 uger før tilmelding.
     10. Levende vacciner inden for 4 uger før tilmelding.
     11. Donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 4 uger før tilmelding.
     12. Immunstimulering eller immunsuppressiv terapi (som interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, cyclosporin eller mycophenolatmofetil) inden for 4 uger før optagelse.
     13. Brug af clofarabin eller cladribin inden for 3 måneder før tilmelding, eller brug af PEG-asparaginase inden for 3 uger før tilmelding.
  9. Aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) vurderet til ≥2 på CIBMTR akut GVHD-graderingssystemet eller kræver systemiske steroider i doser højere end fysiologiske niveauer.
  10. En historie med autoimmune sygdomme inden for de seneste 2 år (som Crohns sygdom, leddegigt eller systemisk lupus erythematosus), som har forårsaget skade på endeorganer eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler.
  11. En historie med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme inden for de 12 måneder forud for indskrivning.
  12. En historie med genetiske syndromer forbundet med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom eller Schwachtman-Diamond syndrom.
  13. En historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering i de 6 måneder før indskrivning. Forsøgspersoner skal være på forebyggende antikoagulerende medicin.
  14. En historie med andre maligne sygdomme (undtagen ikke-melanom hudkræft, in situ bryst-/livmoderhalskræft og andre ondartede tumorer, der er blevet effektivt kontrolleret uden behandling i de seneste fem år).
  15. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage før screening.
  16. Gravide eller ammende kvinder i den fødedygtige alder. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller er postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.
  17. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der er uvillige til at praktisere prævention fra det tidspunkt, de accepterer behandling, indtil 12 måneder efter at have afsluttet lymfodepletende kemoterapi eller CAR-T-infusion (alt efter hvad der er længst).
  18. Eventuelle medicinske aktiviteter, der kan forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsevalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
  19. Efter investigatorens vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonerne gennemfører alle påkrævede studiebesøg eller procedurer (inklusive opfølgninger) eller overholder kravene til undersøgelsesdeltagelse.