Bezpieczeństwo i skuteczność komórek CAR-T anty-CD20/CD30 u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem

Kryteria przyjęcia

• Aby zakwalifikować się do badania, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  1. Dobrowolnie weź udział w badaniu klinicznym. Osoba fizyczna lub opiekun prawny w pełni rozumie badanie, podpisze formularz świadomej zgody (ICF) oraz chce i jest w stanie przestrzegać i ukończyć wszystkie procedury badania.
  2. Wiek ≥ 14 lat i < 70 lat.

  3. Pacjenci z chorobą oporną na leczenie lub nawrotem choroby po obecnym standardowym leczeniu (w tym allogenicznym lub autologicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych), którzy nie kwalifikują się do innych opcji leczenia, takich jak drugi przeszczep komórek macierzystych. Definicje chłoniaka nawrotowego/opornego na leczenie obejmują jedną z następujących sytuacji:

     1. Brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (pierwotna choroba oporna na leczenie, z wyłączeniem uczestników nietolerujących leczenia pierwszego rzutu).

        • Progresja choroby (PD) oceniana po leczeniu pierwszego rzutu.
        • Najlepsza skuteczność leczenia pierwszego rzutu (np. 4 cykle RCHOP) w przypadku choroby stabilnej (SD), z czasem trwania SD nie przekraczającym 6 miesięcy od ostatniej dawki.

     2. Brak reakcji na leczenie drugiej linii lub więcej.

        • PD jest najlepszą odpowiedzią na najnowsze leczenie.
        • Najlepsza skuteczność ostatniej linii leczenia w SD po co najmniej 2 cyklach, przy czym czas trwania SD nie przekracza 6 miesięcy od ostatniej dawki.

     3. Oporny na leczenie po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT).

        • Progresja lub nawrót choroby ≤ 12 miesięcy po ASCT (pacjenci z nawrotem choroby muszą mieć nawrót potwierdzony biopsją).
        • Jeżeli po ASCT stosuje się leczenie ratunkowe, u pacjentów nie może wystąpić odpowiedź lub nawrót choroby po ostatniej linii leczenia.
        • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego.

  4. Pacjenci z chłoniakiem muszą mieć antygeny docelowe spełniające następujące kryteria:

     1. Chłoniak z ekspresją podwójnie dodatnią CD20/CD30.
     2. Nawrót po terapii komórkami anty-CD19-CAR-T w przypadku chłoniaka CD20-dodatniego.
     3. Chłoniak CD20-dodatni, który nie był wcześniej leczony komórkami T anty-CD19-CAR-T.
     4. Chłoniak Hodgkina CD30-dodatni.

  5. Podtypy chłoniaka uwzględnione w badaniu to:

     1. DLBCL-NOS (chłoniak rozlany z dużych komórek B, nieokreślony gdzie indziej)
     2. Pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B (PMBCL)
     3. Transformowany chłoniak grudkowy (TFL), wcześniej leczony z powodu chłoniaka grudkowego, a następnie przekształcony w oporny na leczenie DLBCL
     4. Chłoniak z komórek płaszcza
     5. Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości
     6. Przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak z małych limfocytów (CLL/SLL)
     7. Chłoniak Hodgkina (HL)
  6. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
  7. Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni.
  8. Odpowiedni dostęp żylny (do aferezy) i brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek.

  9. Badania laboratoryjne podczas badań przesiewowych muszą spełniać następujące wymagania, a w ocenie hematologicznej nie można wykryć czynników wzrostu komórek w ciągu 7 dni (długo działające czynniki stymulujące kolonie (G-CSF/PEG-CSF) wymagają 2-tygodniowej przerwy) lub płytek krwi transfuzje:

     1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0×10^9/l.
     2. Hemoglobina ≥ 60 g/L (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 7 dni).
     3. Płytki krwi ≥ 50×10^9/l (nieograniczone we wskazaniach PBL).
     4. bilirubina całkowita ≤ 1,5× górnej granicy normy (GGN); lub bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN, gdy guz nacieka tkankę wątroby.
     5. Transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5×GGN, przy AST/ALT ≤5×GGN, gdy guz nacieka tkankę wątroby.
     6. Kreatynina < 1,5× GGN i szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.
  10. Frakcja wyrzutowa ≥ 45%, echokardiogram (ECHO) potwierdzający brak wysięku w osierdziu (z wyjątkiem małych lub fizjologicznych ilości), a wyniki elektrokardiogramu nie mają znaczenia klinicznego.
  11. Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% bez dodatkowego tlenu.
  12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. MRI mózgu wykazuje cechy chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego; aktywny pierwotny ośrodkowy układ nerwowy DLBL, chyba że zajęcie ośrodkowego układu nerwowego zostało skutecznie wyleczone (tj. u uczestnika nie występują objawy), a od leczenia miejscowego upłynęło ponad 4 tygodnie.
  2. Aktywne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak padaczka, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroby móżdżku lub wszelkie choroby autoimmunologiczne z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.
  3. Historia lub jednoczesne rozpoznanie nowotworów złośliwych innych niż nowotwory CD19+.
  4. Klinicznie istotna choroba serca lub zaburzenia rytmu, których nie można kontrolować za pomocą leków.
  5. Obecność lub podejrzenie infekcji grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych, które są niekontrolowane lub wymagają leczenia dożylnymi antybiotykami; dozwolone są niepowikłane zakażenia dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła.
  6. Pozytywny na wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg-dodatni i HBV DNA >1000 kopii/ml) i wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni na przeciwciała HCV); kiła lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
  7. Obecność cewnika założonego na stałe lub rurki drenażowej (takiej jak przezskórna nefrostomia, cewnik Foleya założony na stałe, rurka do drenażu żółci lub cewnik do opłucnej/otrzewnowej/osierdzia); dozwolone jest stosowanie specjalistycznych urządzeń do centralnego dostępu żylnego, takich jak cewniki Port-A-Cath® lub Hickman®.

  8. Historia stosowania któregokolwiek z następujących leków:

     1. Lenalidomid w ciągu 1 dnia przed aferezą.
     2. Idelalizyb (doustny inhibitor PI3Kδ) w ciągu 2 dni przed aferezą.
     3. Krótko działająca terapia celowana (np. inhibitory kinazy tyrozynowej) w ciągu 72 godzin przed aferezą.
     4. Wenetoklaks (inhibitor BCL-2) w ciągu 4 dni przed aferezą.
     5. Długo działające czynniki wzrostu (np. pegylowany filgrastym) w ciągu 14 dni przed aferezą lub krótko działające czynniki wzrostu lub środki mobilizujące (np. G-CSF/filgrastym, pleryksafor) w ciągu 5 dni przed aferezą.
     6. Farmakologiczne dawki kortykosteroidów (>5 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
     7. Radioterapia w ciągu 14 dni przed rejestracją.
     8. Leki cytotoksyczne o działaniu ogólnoustrojowym, w tym chemioterapia podtrzymująca w małych dawkach (cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna, metotreksat lub merkaptopuryna, winkrystyna itp.) w ciągu 14 dni przed włączeniem. Jeżeli po aferezie stosuje się terapię pomostową, pomiędzy terapią pomostową a infuzją komórek CAR-T powinna upłynąć więcej niż 7 dni.
     9. Anty-PD1 lub anty-PDL1 w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
     10. Żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
     11. Infuzja limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
     12. Stymulacja immunologiczna lub terapia immunosupresyjna (taka jak interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliksymab, takrolimus, cyklosporyna lub mykofenolan mofetylu) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
     13. Stosowanie klofarabiny lub kladrybiny w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem lub zastosowanie PEG-asparaginazy w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.
  9. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) z oceną ≥2 w systemie stopniowania ostrej GVHD CIBMTR lub wymaga ogólnoustrojowego podawania steroidów w dawkach większych niż poziomy fizjologiczne.
  10. Choroby autoimmunologiczne w ciągu ostatnich 2 lat (takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów lub toczeń rumieniowaty układowy), które spowodowały uszkodzenie narządów końcowych lub wymagały ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących przebieg choroby.
  11. Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki serca lub wszczepienia stentu, niestabilnej dławicy piersiowej lub innych istotnych klinicznie chorób serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
  12. Zespoły genetyczne związane z niewydolnością szpiku kostnego w wywiadzie, takie jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna lub zespół Schwachmana-Diamonda.
  13. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej wymagającej ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą przyjmować zapobiegawczo leki przeciwzakrzepowe.
  14. Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie (z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak, raka piersi/szyjki macicy in situ i innych nowotworów złośliwych, które w ciągu ostatnich pięciu lat były skutecznie kontrolowane bez leczenia).
  15. Stosowanie innych badanych produktów leczniczych w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
  16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w wieku rozrodczym. Kobiet, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie uważa się za kobiety zdolne do zajścia w ciążę.
  17. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej nie chcą stosować antykoncepcji od chwili wyrażenia zgody na leczenie do 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej lub wlewu CAR-T (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
  18. Wszelkie działania medyczne, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.
  19. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnicy ukończyli wszystkie wymagane wizyty studyjne lub procedury (w tym wizyty kontrolne) lub spełnili wymagania dotyczące udziału w badaniu.