Seguridad y eficacia de las células CAR-T anti-CD20/CD30 en sujetos con linfoma en recaída o refractario

Criterios de inclusión

• Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio:

  1. Participar voluntariamente en el estudio clínico. El individuo o el tutor legal comprende completamente el estudio, firma el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de seguir y completar todos los procedimientos del ensayo.
  2. Edad ≥ 14 años y < 70 años.

  3. Sujetos con enfermedad refractaria o en recaída después de los tratamientos estándar actuales (incluido el trasplante alogénico o autólogo de células madre hematopoyéticas) que no son adecuados para otras opciones de tratamiento, como un segundo trasplante de células madre. Las definiciones de linfoma en recaída/refractario incluyen una de las siguientes situaciones:

     1. Sin respuesta al tratamiento de primera línea (enfermedad refractaria primaria, excluidos los participantes intolerantes a los tratamientos de primera línea).

        • Progresión de la enfermedad (EP) evaluada después del tratamiento de primera línea.
        • La mejor eficacia del tratamiento de primera línea (p. ej., 4 ciclos de RCHOP) como enfermedad estable (SD), con una duración de la SD que no exceda los 6 meses después de la última dosis.

     2. No hay respuesta a tratamientos de segunda línea o más.

        • Siendo la EP la mejor respuesta al tratamiento más reciente.
        • Mejor eficacia de la última línea de tratamiento como SD después de al menos 2 ciclos, con una duración de SD que no exceda los 6 meses después de la última dosis.

     3. Refractario después del autotrasplante de células madre (ASCT).

        • Progresión o recaída de la enfermedad ≤ 12 meses después del ASCT (los pacientes con recaída deben tener una recaída comprobada por biopsia).
        • Si se administra tratamiento de rescate después de ASCT, los sujetos no deben haber tenido respuesta o recaída después de la última línea de tratamiento.
        • Enfermedad recidivante o refractaria después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

  4. Los pacientes con linfoma deben tener antígenos diana que cumplan los siguientes criterios:

     1. Linfoma con expresión doble positiva CD20/CD30.
     2. Recaída tras recibir terapia con células anti-CD19-CAR-T, con linfoma CD20 positivo.
     3. Linfoma CD20 positivo que no ha recibido previamente terapia con células anti-CD19-CAR-T.
     4. Linfoma de Hodgkin CD30 positivo.

  5. Los subtipos de linfoma incluidos para la inscripción son los siguientes:

     1. DLBCL-NOS (linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera)
     2. Linfoma mediastínico primario de células B (PMBCL)
     3. Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado por linfoma folicular y luego transformado a DLBCL refractario
     4. Linfoma de células del manto
     5. Linfoma de células B de alto grado
     6. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL)
     7. Linfoma de Hodgkin (LH)
  6. Estado funcional ECOG ≤ 2.
  7. Supervivencia esperada de al menos 12 semanas.
  8. Acceso venoso adecuado (para aféresis) y sin otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas.

  9. Las pruebas de laboratorio durante el screening deben cumplir con los siguientes requisitos y la evaluación hematológica no debe haber recibido factores de crecimiento celular dentro de los 7 días (los factores estimulantes de colonias de acción prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requieren un intervalo de 2 semanas) o plaquetas. transfusiones:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0×10^9/L.
     2. Hemoglobina ≥ 60 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en los últimos 7 días).
     3. Plaquetas ≥ 50×10^9/L (sin restricciones para indicaciones de CLL).
     4. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); o bilirrubina total ≤ 3 × LSN cuando el tumor invade el tejido hepático.
     5. Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN, con AST/ALT ≤ 5 × LSN cuando el tumor invade el tejido hepático.
     6. Creatinina <1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min.
  10. Fracción de eyección ≥ 45%, con ecocardiograma (ECHO) que confirme la ausencia de derrame pericárdico (excluyendo cantidades pequeñas o fisiológicas) y resultados del electrocardiograma sin significado clínico.
  11. Saturación basal de oxígeno > 92% sin oxígeno suplementario.
  12. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).

Criterio de exclusión:

• Los sujetos no son elegibles para participar en este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. La resonancia magnética del cerebro muestra evidencia de linfoma del sistema nervioso central; DLBL del sistema nervioso central primario activo, a menos que la afectación del sistema nervioso central haya sido tratada eficazmente (es decir, el participante es asintomático) y ha habido un intervalo de más de 4 semanas desde el tratamiento local.
  2. Enfermedades activas del sistema nervioso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedades cerebelosas o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central.
  3. Historia o diagnóstico concurrente de neoplasias malignas distintas de las CD19+.
  4. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o arritmias que no se pueden controlar con medicamentos.
  5. Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones que no están controladas o que requieren antibióticos intravenosos para su tratamiento; Se permiten infecciones del tracto urinario no complicadas y faringitis bacteriana no complicada.
  6. Positivo para hepatitis B (HBsAg positivo y ADN del VHB >1000 copias/mL) y hepatitis C (positivo para anticuerpos contra el VHC); Sífilis o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  7. Presencia de cualquier catéter permanente o tubo de drenaje (como nefrostomía percutánea, catéter de Foley permanente, tubo de drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal/pericárdico); Se permite el uso de dispositivos especializados de acceso venoso central como catéteres Port-A-Cath® o Hickman®.

  8. Historial de uso de cualquiera de los siguientes medicamentos:

     1. Lenalidomida dentro de 1 día antes de la aféresis.
     2. Idelalisib (inhibidor oral de PI3Kδ) dentro de los 2 días anteriores a la aféresis.
     3. Terapia dirigida de acción corta (como inhibidores de la tirosina quinasa) dentro de las 72 horas anteriores a la aféresis.
     4. Venetoclax (inhibidor de BCL-2) dentro de los 4 días anteriores a la aféresis.
     5. Factores de crecimiento de acción prolongada (como filgrastim pegilado) dentro de los 14 días anteriores a la aféresis, o factores de crecimiento de acción corta o agentes de movilización (como G-CSF/filgrastim, plerixafor) dentro de los 5 días anteriores a la aféresis.
     6. Dosis farmacológicas de corticosteroides (> 5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
     7. Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
     8. Medicamentos citotóxicos sistémicos, incluida la quimioterapia de mantenimiento en dosis bajas (ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, metotrexato o mercaptopurina, vincristina, etc.), dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Si la terapia puente se administra después de la aféresis, debe haber un intervalo de más de 7 días entre la terapia puente y la infusión de células CAR-T.
     9. Anti-PD1 o anti-PDL1 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
     10. Vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
     11. Infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
     12. Estimulación inmunológica o terapia inmunosupresora (como interferón-α, interferón-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina o micofenolato de mofetilo) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
     13. Uso de clofarabina o cladribina dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o uso de PEG-asparaginasa dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
  9. La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa tiene una clasificación ≥2 en el sistema de clasificación de EICH aguda del CIBMTR o requiere esteroides sistémicos en dosis superiores a los niveles fisiológicos.
  10. Antecedentes de enfermedades autoinmunes en los últimos 2 años (como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico) que hayan causado daño a órganos terminales o requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica.
  11. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.
  12. Antecedentes de síndromes genéticos asociados con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann o síndrome de Schwachman-Diamond.
  13. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requieran anticoagulación sistémica en los 6 meses anteriores a la inscripción. Los sujetos deben estar tomando medicación anticoagulante preventiva.
  14. Antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de mama o de cuello uterino in situ y otros tumores malignos que se han controlado eficazmente sin tratamiento en los últimos cinco años).
  15. Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección.
  16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia en edad fértil. Las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que son posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.
  17. Sujetos masculinos y femeninos que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento en que aceptan el tratamiento hasta 12 meses después de completar la quimioterapia linfodeplectora o la infusión CAR-T (lo que sea más largo).
  18. Cualquier actividad médica que pueda interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
  19. A juicio del investigador, es poco probable que los sujetos completen todas las visitas o procedimientos requeridos del estudio (incluidos los seguimientos) o cumplan con los requisitos de participación en el estudio.