Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T anti-CD20/CD30 in soggetti con linfoma recidivante/refrattario

Criterio di inclusione

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei allo studio:

  1. Partecipare volontariamente allo studio clinico. L'individuo o il tutore legale comprende pienamente lo studio, firma il modulo di consenso informato (ICF) ed è disposto e in grado di seguire e completare tutte le procedure dello studio.
  2. Età ≥ 14 anni e < 70 anni.

  3. Soggetti con malattia refrattaria o recidivante dopo gli attuali trattamenti standard (incluso il trapianto allogenico o autologo di cellule staminali emopoietiche) che non sono idonei per altre opzioni terapeutiche, come un secondo trapianto di cellule staminali. Le definizioni di linfoma recidivante/refrattario includono una delle seguenti situazioni:

     1. Nessuna risposta al trattamento di prima linea (malattia refrattaria primaria, esclusi i partecipanti intolleranti ai trattamenti di prima linea).

        • Progressione della malattia (PD) valutata dopo il trattamento di prima linea.
        • Migliore efficacia del trattamento di prima linea (ad esempio, 4 cicli di RCHOP) come malattia stabile (SD), con durata della SD non superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose.

     2. Nessuna risposta ai trattamenti di seconda linea o a più trattamenti.

        • La PD è la migliore risposta al trattamento più recente.
        • Migliore efficacia dell'ultima linea di trattamento come SD dopo almeno 2 cicli, con durata della SD non superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose.

     3. Refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

        • Progressione della malattia o recidiva ≤ 12 mesi dopo l'ASCT (i pazienti con recidiva devono avere una recidiva comprovata dalla biopsia).
        • Se il trattamento di salvataggio viene somministrato dopo l'ASCT, i soggetti non devono aver avuto una risposta o una recidiva dopo l'ultima linea di trattamento.
        • Malattia recidivante o refrattaria dopo due o più linee di trattamento sistemico.

  4. I pazienti con linfoma devono avere antigeni bersaglio che soddisfano i seguenti criteri:

     1. Linfoma con espressione doppia positiva per CD20/CD30.
     2. Recidiva dopo aver ricevuto terapia con cellule anti-CD19-CAR-T, con linfoma CD20 positivo.
     3. Linfoma CD20 positivo che non ha precedentemente ricevuto terapia con cellule anti-CD19-CAR-T.
     4. Linfoma di Hodgkin CD30 positivo.

  5. I sottotipi di linfoma inclusi per l'arruolamento sono i seguenti:

     1. DLBCL-NOS (linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato)
     2. Linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL)
     3. Linfoma follicolare trasformato (TFL), precedentemente trattato per linfoma follicolare e poi trasformato in DLBCL refrattario
     4. Linfoma a cellule mantellari
     5. Linfoma a cellule B di alto grado
     6. Leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (LLC/SLL)
     7. Linfoma di Hodgkin (HL)
  6. Stato di prestazione ECOG ≤ 2.
  7. Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.
  8. Accesso venoso adeguato (per aferesi) e assenza di altre controindicazioni per la separazione delle cellule del sangue.

  9. Gli esami di laboratorio durante lo screening devono soddisfare i seguenti requisiti e la valutazione ematologica non deve aver ricevuto fattori di crescita cellulare entro 7 giorni (i fattori stimolanti le colonie ad azione prolungata (G-CSF/PEG-CSF) richiedono un intervallo di 2 settimane) o piastrinici trasfusioni:

     1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0×10^9/L.
     2. Emoglobina ≥ 60 g/L (senza trasfusione di globuli rossi negli ultimi 7 giorni).
     3. Piastrine ≥ 50×10^9/L (senza restrizioni per le indicazioni CLL).
     4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale ≤ 3× ULN quando il tumore invade il tessuto epatico.
     5. Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5×ULN, con AST/ALT ≤ 5×ULN quando il tumore invade il tessuto epatico.
     6. Creatinina < 1,5× ULN e clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min.
  10. Frazione di eiezione ≥ 45%, con ecocardiogramma (ECHO) che conferma l'assenza di versamento pericardico (escluse quantità piccole o fisiologiche) e risultati dell'elettrocardiogramma senza significato clinico.
  11. Saturazione di ossigeno basale > 92% senza ossigeno supplementare.
  12. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero o sulle urine (le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).

Criteri di esclusione:

• I soggetti non sono idonei a partecipare a questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. La risonanza magnetica del cervello mostra segni di linfoma del sistema nervoso centrale; DLBL attivo del sistema nervoso centrale primario, a meno che il coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sia stato trattato efficacemente (vale a dire, il partecipante è asintomatico) e c'è stato un intervallo di più di 4 settimane dal trattamento locale.
  2. Malattie attive del sistema nervoso centrale, come epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattie cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
  3. Storia o diagnosi concomitante di neoplasie diverse dalle neoplasie CD19+.
  4. Malattie cardiache clinicamente significative o aritmie che non possono essere controllate con i farmaci.
  5. Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che non sono controllate o richiedono antibiotici per via endovenosa per il trattamento; sono ammesse infezioni non complicate delle vie urinarie e faringiti batteriche non complicate.
  6. Positivo per epatite B (HBsAg positivo e HBV DNA >1000 copie/mL) ed epatite C (positivo per anticorpi HCV); infezione da sifilide o da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
  7. Presenza di qualsiasi catetere a permanenza o tubo di drenaggio (come nefrostomia percutanea, catetere di Foley a permanenza, tubo di drenaggio della bile o catetere pleurico/peritoneale/pericardico); è consentito l’uso di dispositivi specializzati per l’accesso venoso centrale come i cateteri Port-A-Cath® o Hickman®.

  8. Storia di utilizzo di uno dei seguenti farmaci:

     1. Lenalidomide entro 1 giorno prima dell'aferesi.
     2. Idelalisib (inibitore orale di PI3Kδ) entro 2 giorni prima dell'aferesi.
     3. Terapia mirata a breve durata d'azione (come gli inibitori della tirosina chinasi) entro 72 ore prima dell'aferesi.
     4. Venetoclax (inibitore di BCL-2) entro 4 giorni prima dell'aferesi.
     5. Fattori di crescita ad azione prolungata (come filgrastim pegilato) entro 14 giorni prima dell’aferesi, oppure fattori di crescita ad azione breve o agenti di mobilizzazione (come G-CSF/filgrastim, plerixafor) entro 5 giorni prima dell’aferesi.
     6. Dosi farmacologiche di corticosteroidi (>5 mg/giorno di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) o altri agenti immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
     7. Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
     8. Farmaci citotossici sistemici, inclusa la chemioterapia di mantenimento a basse dosi (ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina, metotrexato o mercaptopurina, vincristina, ecc.), entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Se la terapia ponte viene somministrata dopo l’aferesi, dovrebbe esserci un intervallo di più di 7 giorni tra la terapia ponte e l’infusione di cellule CAR-T.
     9. Anti-PD1 o anti-PDL1 entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
     10. Vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
     11. Infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
     12. Stimolazione immunitaria o terapia immunosoppressiva (come interferone-α, interferone-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina o micofenolato mofetile) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
     13. Uso di clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima dell'arruolamento o uso di PEG-asparaginasi entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
  9. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva classificata ≥ 2 nel sistema di classificazione della GVHD acuta CIBMTR o richiede steroidi sistemici a dosi superiori ai livelli fisiologici.
  10. Una storia di malattie autoimmuni negli ultimi 2 anni (come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide o il lupus eritematoso sistemico) che hanno causato danni agli organi terminali o richiedono immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia.
  11. Una storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.
  12. Una storia di sindromi genetiche associate a insufficienza del midollo osseo, come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Kostmann o la sindrome di Schwachman-Diamond.
  13. Anamnesi di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che ha richiesto terapia anticoagulante sistemica nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. I soggetti devono assumere farmaci anticoagulanti preventivi.
  14. Una storia di altri tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del cancro al seno/cervicale in situ e altri tumori maligni che sono stati efficacemente controllati senza trattamento negli ultimi cinque anni).
  15. Uso di altri medicinali sperimentali nei 30 giorni precedenti lo screening.
  16. Donne in gravidanza o in allattamento in età fertile. Le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.
  17. Soggetti di sesso maschile e femminile non disposti a praticare la contraccezione dal momento in cui accettano il trattamento fino a 12 mesi dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva o dell'infusione di CAR-T (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
  18. Qualsiasi attività medica che potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
  19. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che i soggetti completino tutte le visite o le procedure di studio richieste (inclusi i follow-up) o rispettino i requisiti di partecipazione allo studio.