白斑患者における疾患活動性の潜在的なバイオマーカーとしての血清ガスデルミン D レベルの評価

白斑は、一般的な色素脱失性皮膚疾患であり、世界中の人口の 0.5 ～ 2% が罹患していると推定されています。 この疾患は、典型的な非鱗片状の白亜色の斑点をもたらすメラノサイトの選択的喪失を特徴としています。 近年、白斑の病因の理解はかなりの進歩を遂げ、現在では明らかに自己免疫疾患として分類されています。

メラノサイトの破壊には多因子の因果関係があると考えられています。 ゲノムワイドの関連研究により、感受性の高い遺伝子座のパネルにおける一塩基多型がメラノサイト死の危険因子であることが特定されました。 しかし、白斑の発症は、感受性の高い遺伝的背景のみに起因するわけではありません。

活性酸素種のレベルの上昇によって引き起こされる酸化ストレスは、自己応答性免疫機能に加えて、メラノサイトの分子およびオルガネラの機能不全を引き起こし、白斑におけるメラノサイト死の大部分に直接寄与します。

さらに、アポトーシスはメラノサイトの消滅の最も広範囲に記録されている方法であり、壊死を起こすメラノサイトはほとんどありません。 しかし、細胞死の形態は単にアポトーシスとネクローシスに限定されるわけではありません。 細胞は、偶発的細胞死 (ACD) または制御された細胞死 (RCD) によって死ぬ場合があります。 ACD はネクローシスと同様、生物学的に制御されていませんが、RCD (アポトーシス、ネクロトーシス、ピロトーシス、オキセイプトーシス、フェロトーシス、パルタナトスなど) には正確なシグナル伝達カスケードと分子機構が関与しています。

ピロトーシスは、ガスダーミン D (GSDMD) とカスパーゼ 1/4/5/11 の活性化を特徴とする他の形態の細胞死とは機構的に異なります。 損傷関連分子パターン分子 (DAMP)、病原体関連分子パターン分子、または恒常性の変化によって刺激されると、カスパーゼは活性化されて下流の GSDMD を切断します。 膜孔形成活性を有する GSDMD フラグメントは、細胞膜の破裂、サイトゾル内容物の放出、および細胞の膨張と溶解を同時に引き起こします。

ガスダーミンは孔形成タンパク質ファミリーに属し、ガスダーミン A ～ E を含む 6 つのガスダーミン タンパク質で構成されます。 ガスダーミンファミリーのメンバーは、柔軟なペプチドによって連結された N 末端ドメインと C 末端ドメインの 2 つのドメインを持っています。 活性化されると、切断された N 末端ドメインはパイロトーシスの誘発に関与します。 GSDMD は、最も広範囲に研究されており、最も明確なメカニズムを持つ実行ピロトーシス実行タンパク質です。

以前の研究では、健康なドナーと白斑患者の皮膚由来細胞の scRNA-seq データセットが分析されました。 結果は、CASP1、CASP4、CASP6、CASP8、および GSDMD の発現が白斑患者のメラノサイトで有意に上方制御されていることを実証しました。 これらの結果は、ピロトーシスシグナル伝達が白斑の発症における重要な経路であることを示しました。

私たちの知る限り、白斑患者の潜在的なバイオマーカーとしてガスダーミン D の血清レベルを評価したこれまでの研究はありません。