Valutazione del livello sierico di Gasdermin D come potenziale biomarcatore dell'attività della malattia nei pazienti con vitiligine

La vitiligine, una comune malattia depigmentante della pelle, ha una prevalenza stimata tra lo 0,5 e il 2% della popolazione mondiale. La malattia è caratterizzata dalla perdita selettiva di melanociti che dà luogo alla formazione di tipiche macule bianco-gessose, non squamose. Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione della patogenesi della vitiligine, che oggi è chiaramente classificata come malattia autoimmune.

Si ritiene che la distruzione dei melanociti abbia una causa multifattoriale. Studi associati sull'intero genoma hanno identificato polimorfismi a singolo nucleotide in un pannello di loci sensibili come fattori di rischio nella morte dei melanociti. Ma l'insorgenza della vitiligine non può essere attribuita esclusivamente a un background genetico suscettibile.

Lo stress ossidativo innescato da elevati livelli di specie reattive dell’ossigeno è responsabile della disfunzione molecolare e degli organelli dei melanociti, oltre alla funzione immunitaria auto-risposta contribuisce direttamente alla maggior parte delle morti dei melanociti nella vitiligine.

Inoltre, l’apoptosi è il modo più ampiamente documentato di morte dei melanociti, con pochi melanociti sottoposti a necrosi. Ma le forme di morte cellulare non si limitano semplicemente all’apoptosi e alla necrosi. Le cellule possono morire per morte cellulare accidentale (ACD) o morte cellulare regolata (RCD). L'ACD, come la necrosi, è biologicamente incontrollata, mentre la RCD (apoptosi, necroptosi, piroptosi, osseiptosi, ferroptosi, parthanatos, ecc.) coinvolge precise cascate di segnalazione e meccanismi molecolari.

La piroptosi è meccanicamente distinta da altre forme di morte cellulare con gasdermin D (GSDMD) e attivazione della caspasi-1/4/5/11 come caratteristica distintiva. Dopo essere state stimolate da molecole di modelli molecolari associati al danno (DAMP), molecole di modelli molecolari associati ai patogeni o omeostasi alterata, le caspasi vengono attivate per scindere il GSDMD a valle. Il frammento GSDMD con attività di formazione di pori della membrana provoca la rottura della membrana plasmatica, il rilascio del contenuto citosolico e il concomitante rigonfiamento e lisi cellulare

I gasdermini appartengono alla famiglia delle proteine ​​che formano pori e sono costituiti da sei proteine ​​gasderminiche, comprese le gasdermine A-E. I membri della famiglia dei gasdermini hanno due domini: un dominio N-terminale e un dominio C-terminale collegati da un peptide flessibile. Dopo l'attivazione, il dominio N-terminale scisso è responsabile dell'induzione della piroptosi. GSDMD, la proteina che esegue la piroptosi esecutiva più ampiamente studiata con il meccanismo più chiaro.

In uno studio precedente, sono stati analizzati set di dati scRNA-seq di cellule derivate dalla pelle di donatori sani e pazienti con vitiligine. I risultati hanno dimostrato che l’espressione di CASP1, CASP4, CASP6, CASP8 e GSDMD era significativamente sovraregolata nei melanociti di pazienti con vitiligine. Questi risultati hanno indicato che la segnalazione della piroptosi è un percorso importante nello sviluppo della vitiligine.

Per quanto ne sappiamo, nessuno studio precedente ha valutato il livello sierico di Gasdermin D come potenziale biomarker nei pazienti con vitiligine.