Seerumin Gasdermin D -tason arviointi vitiligo-potilaiden sairauden aktiivisuuden mahdollisena biomarkkerina

Vitiligoa, yleistä depigmentoituvaa ihosairautta, esiintyy arviolta 0,5–2 prosentilla maailman väestöstä. Sairaudelle on ominaista melanosyyttien selektiivinen häviäminen, mikä johtaa tyypillisiin hilseilemättömiin, kalkinvalkoisiin täpliin. Viime vuosina on tapahtunut huomattavaa edistystä ymmärtämisessämme vitiligon patogeneesistä, joka on nyt selkeästi luokiteltu autoimmuunisairaudeksi.

Melanosyyttien tuhoutumisen uskotaan olevan monitekijäinen syy-yhteys. Genomin laajuiset tutkimukset ovat tunnistaneet yhden nukleotidin polymorfismia herkissä lokuksissa melanosyyttikuoleman riskitekijöiksi. Mutta vitiligon puhkeamista ei voida selittää yksinomaan herkällä geneettisellä taustalla.

Reaktiivisten happilajien kohonneiden pitoisuuksien laukaisema oksidatiivinen stressi aiheuttaa melanosyyttisten molekyylien ja organellien toimintahäiriöitä, ja sen lisäksi, että immuunivaste vaikuttaa suoraan suurimman osan melanosyyttikuolemista vitiligossa.

Lisäksi apoptoosi on laajimmin dokumentoitu tapa melanosyyttien tuhoutumiseen, ja harvat melanosyytit läpikäyvät nekroosin. Mutta solukuoleman muodot eivät rajoitu vain apoptoosiin ja nekroosiin. Solut voivat kuolla tahattomasta solukuolemasta (ACD) tai säädellystä solukuolemasta (RCD). ACD, kuten nekroosi, on biologisesti hallitsematon, kun taas RCD (apoptoosi, nekroptoosi, pyroptoosi, okseiptoosi, ferroptoosi, parthanatos jne.) sisältää tarkat signalointikaskadit ja molekyylimekanismit.

Pyroptoosi eroaa mekaanisesti muista solukuoleman muodoista Gasdermin D:n (GSDMD) ja kaspaasi-1/4/5/11-aktivaatiolla sen määrittävänä ominaisuutena. Kun kaspaaseja stimuloidaan vaurioon liittyvillä molekyylikuvioilla molekyyleillä (DAMP), patogeeneihin liittyvillä molekyylikuvioilla molekyyleillä tai muuttuneella homeostaasilla, kaspaasit aktivoituvat pilkkomaan myötävirran GSDMD:tä. GSDMD-fragmentti, jolla on kalvohuokosia muodostavaa aktiivisuutta, aiheuttaa plasmakalvon repeämisen, sytosolisen sisällön vapautumisen ja samanaikaisen solun turpoamisen ja hajoamisen

Gasdermiinit kuuluvat huokosia muodostavaan proteiiniperheeseen ja koostuvat kuudesta gasdermiiniproteiinista, mukaan lukien gasdermiinit A-E. Gasdermin-perheen jäsenillä on kaksi domeenia: N-terminaalinen domeeni ja C-terminaalinen domeeni, jotka on liitetty joustavalla peptidillä. Aktivoinnin jälkeen pilkottu N-terminaalinen domeeni on vastuussa pyroptoosin indusoimisesta. GSDMD, laajimmin tutkittu executive pyroptoosia toteuttava proteiini, jolla on selkein mekanismi.

Aiemmassa tutkimuksessa analysoitiin scRNA-seq-aineistoja ihoperäisistä soluista terveiltä luovuttajilta ja vitiligopotilailta. Tulokset osoittivat, että CASP1:n, CASP4:n, CASP6:n, CASP8:n ja GSDMD:n ilmentyminen lisääntyi merkittävästi vitiligopotilaiden melanosyyteissä. Nämä tulokset osoittivat, että pyroptoosisignalointi on tärkeä polku vitiligon kehittymisessä.

Tietojemme mukaan mikään aikaisempi tutkimus ei ole arvioinut Gasdermin D:n seerumipitoisuutta mahdollisena biomarkkerina vitiligopotilailla.