ジクロフェナクの用量反応研究

アルコール使用障害 (AUD) は慢性疾患であり、現在の薬物治療はあまり効果がありません [1、2]。 AUD に有効な薬剤の開発は依然として研究の優先順位が高く、現在は新規分子標的の同定と AUD に対する新規化合物の効率的なスクリーニングに重点が置かれています [3,4]。 そのためには、キヌレニン経路 (KP) の調節が AUD の有望な新規標的となります。

KP は複雑な酵素カスケードであり、各ステップでさまざまな生理学的および病理学的プロセスに決定的に関与する生物学的に活性な代謝産物が生成されます。 蓄積された証拠は、特に代謝産物であるキヌレン酸 (KYNA) およびキノリン酸 (QUIN) のレベルの変化によって証明されるように、慢性的なアルコールへの曝露が KP の調節不全を引き起こすことを示唆しています。 KYNA は、神経保護特性と抗けいれん特性を持つ NMDA 受容体およびα7 ニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) アンタゴニストです [5、6]。 逆に、QUIN は神経毒性とけいれん特性を含む NMDA 受容体アゴニストです [7-9]。 NMDA と α7nAChR はどちらも依存症の神経生物学に決定的に関与しています。 例えば、α7nAChRは、皮質求心路から側坐核へのグルタミン酸放出を制御し、それによって急性アルコール消費およびアルコール関連合図に応答して中脳辺縁系ドーパミン放出を調節する[10-12]。 慢性的なアルコールへの曝露は、KYNAからQUIN産生への代謝シフトを引き起こし、この不均衡は動物やヒトにおけるさまざまなアルコール関連の病態と関連している[11-14]。 したがって、KP を標的にして KYNA を回復し、QUIN レベルを低下させる薬剤は、AUD の効果的な治療法として有望である可能性があります。

酵素キヌレニン 3-モノオキシゲナーゼ (KMO) は、KP とその KYNA 生成の主要なゲートキーパーであることがますます理解されています。 KMO 阻害は脳内で KP を KYNA 産生に向けてシフトしますが [15]、KMO の上方制御は KP を QUIN 産生に向けてシフトします。 重要なことに、齧歯動物におけるKMO阻害は、アルコール自己投与、アルコール嗜好性、アルコール摂取の再発、および合図によるアルコール探索の再開を減少させる[11、12、16]。 これらの抗アルコール効果は主に、α7nACh受容体の拮抗作用を介して側坐核殻におけるアルコール誘発性のドーパミン放出をブロックするKYNAの脳増加によるものでした11,12。 KMO阻害はまた、側坐核殻におけるニコチンおよびカンナビノイド誘発性の細胞外ドーパミン放出、ニコチンおよびカンナビノイドの自己投与、合図誘発性のニコチンおよびカンナビノイド再発行動、およびコカイン探索行動を減少させた。アルコールと同様に、これらの効果も部分的にはKYNAのα7nACh受容体拮抗作用によるものでした[11、17-19]。 これらの前臨床所見は、KYNA レベルの上昇を示唆しているが、KMO 阻害は AUD やその他の誤用物質の治療の有望な標的であるが、この薬理学的特性を持つ薬剤はヒトでは試験されていない。

ジクロフェナクは、FDA に承認された非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) であり、すべての NSAID と同様に、プロスタグランジン活性の阻害を通じて少なくとも部分的に抗炎症、解熱、鎮痛効果をもたらします。 しかし、ジクロフェナクは KMO 活性も強力に阻害することが最近発見され、この薬理学的特性を持つ唯一の FDA 承認薬である可能性があります [20,21]。 KMO 阻害と一致して、ジクロフェナクはげっ歯類の脳および末梢組織の KYNA レベルを増加させます [22、23]。 したがって、ジクロフェナクは、AUD 治療にとってユニークで有望な薬理学的プロファイルを持っています。 しかし、ジクロフェナクが承認された安全な用量でヒトのKYNAレベルを上昇させるかどうか、またヒトにおけるKMO阻害がAUD治療の実行可能な薬理学的標的であるかどうかは依然として不明である。 ジクロフェナクは現在入手可能であり、他の適応症のために毎年何百万人もの患者によって使用されているため、ジクロフェナクをAUDの治療に再利用することは、医薬品開発への迅速かつ経済的に実行可能なアプローチとなります。

ジクロフェナクが AUD に再利用できるかどうかを判断するための最初のステップは、その薬剤が FDA に承認された安全で耐容可能な用量で KMO を阻害するかどうかを判断することです。 したがって、研究者らは、ジクロフェナクがAUD患者のKYNAを増加させることができるかどうかを試験するために、人体実験室でのパイロット研究を実施することを提案している。 KYNA の増加は、提案されている KMO 阻害の薬理学的特性を裏付けるでしょう。 AUD の患者 (n = 24) は、ジクロフェナク (50、75、または 100 mg) またはプラセボの 3 種類の用量のうちの 1 つを投与される 4 つのセッションを完了します。 研究者らはKYAレベルの上昇を調べ、QUINレベル、アルコール渇望、ネガティブな気分も評価する予定だ。