Studio sulla risposta alla dose di diclofenac

Il disturbo da uso di alcol (AUD) è una condizione cronica per la quale gli attuali trattamenti farmacologici sono solo modestamente efficaci [1,2]. Lo sviluppo di farmaci efficaci per l'AUD rimane un'alta priorità di ricerca con l'attuale enfasi sull'identificazione di nuovi bersagli molecolari e sullo screening efficiente di nuovi composti per l'AUD [3,4]. A tal fine, la modulazione della via della chinurenina (KP) rappresenta un nuovo obiettivo promettente per l'AUD.

Il KP è una complessa cascata enzimatica in cui ogni passaggio produce metaboliti biologicamente attivi che sono coinvolti in modo critico in diversi processi fisiologici e patologici. Prove sempre più numerose suggeriscono che l'esposizione cronica all'alcol produce una disregolazione del KP, in particolare come evidenziato dai livelli alterati dei metaboliti acido chinurenico (KYNA) e acido chinolinico (QUIN). KYNA è un recettore NMDA e un antagonista del recettore nicotinico dell'acetilcolina α7 (nAChR) che ha proprietà neuroprotettive e anticonvulsivanti [5,6]. Al contrario, QUIN è un agonista del recettore NMDA contenente proprietà neurotossiche e convulsive [7-9]. Sia NMDA che α7nAChR sono coinvolti in modo critico nella neurobiologia della dipendenza. Ad esempio, gli α7nAChR controllano il rilascio di glutammato dalle afferenze corticali al nucleo accumbens e quindi modulano il rilascio di dopamina mesolimbica in risposta al consumo acuto di alcol e ai segnali correlati all'alcol [10-12]. L’esposizione cronica all’alcol produce uno spostamento metabolico dalla produzione di KYNA alla produzione di QUIN, e questo squilibrio è associato a varie patologie legate all’alcol negli animali e nell’uomo [11-14]. Pertanto, un farmaco che mira al KP per ripristinare il KYNA e attenuare i livelli di QUIN può essere promettente come trattamento efficace per l’AUD.

L'enzima chinurenina 3-monoossigenasi (KMO) è sempre più considerato un importante custode del KP e della sua produzione di KYNA. L'inibizione del KMO sposta il KP verso la produzione di KYNA nel cervello [15], mentre la sovraregolazione del KMO sposta il KP verso la produzione di QUIN. Fondamentalmente, l’inibizione del KMO nei roditori diminuisce l’autosomministrazione di alcol, la preferenza per l’alcol, la ricaduta nel consumo di alcol e il ripristino indotto da stimoli della ricerca di alcol [11,12,16]. Questi effetti anti-alcol erano dovuti principalmente agli aumenti cerebrali di KYNA, che bloccava il rilascio di dopamina indotto dall'alcol nell'involucro del nucleo accumbens attraverso l'antagonismo dei recettori α7nACh11,12. L'inibizione del KMO ha anche ridotto il rilascio extracellulare di dopamina indotto dalla nicotina e dai cannabinoidi nel guscio del nucleo accumbens, l'autosomministrazione di nicotina e cannabinoidi, i comportamenti di ricaduta di nicotina e cannabinoidi indotti da segnali e il comportamento di ricerca di cocaina; come con l'alcol, questi effetti erano in parte dovuti all'antagonismo di KYNA sui recettori α7nACh [11,17-19]. Questi risultati preclinici suggeriscono un aumento dei livelli di KYNA sebbene l’inibizione del KMO sia un obiettivo promettente per il trattamento dell’AUD e di altre sostanze di uso improprio, ma i farmaci con questa proprietà farmacologica non sono stati testati sugli esseri umani.

Il diclofenac è ​​un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) approvato dalla FDA e, come tutti i FANS, produce effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici, almeno in parte, attraverso l'inibizione dell'attività delle prostaglandine. Tuttavia, è stato recentemente scoperto che il diclofenac inibisce anche potentemente l'attività dei KMO e che potrebbe essere l'unico farmaco approvato dalla FDA con questa proprietà farmacologica [20,21]. Coerentemente con l’inibizione del KMO, il diclofenac aumenta i livelli di KYNA nel cervello e nel tessuto periferico nei roditori [22,23]. Pertanto, il diclofenac ha un profilo farmacologico unico e promettente per il trattamento dell’AUD. Tuttavia, non è noto se il diclofenac aumenti i livelli di KYNA nell’uomo a dosaggi approvati e sicuri e se l’inibizione del KMO nell’uomo sia un obiettivo farmacologico praticabile per il trattamento dell’AUD. Poiché il diclofenac è ​​attualmente disponibile e utilizzato da milioni di pazienti ogni anno per altre indicazioni, il riutilizzo del diclofenac per il trattamento dell’AUD rappresenta un approccio rapido ed economicamente fattibile allo sviluppo di farmaci.

Il primo passo per determinare se il diclofenac può essere riutilizzato per l’AUD è determinare se il farmaco inibisce il KMO a dosi sicure e tollerabili approvate dalla FDA. Pertanto, i ricercatori propongono di condurre uno studio pilota in laboratorio umano per verificare se il diclofenac può aumentare il KYNA negli individui con AUD. Un aumento di KYNA sosterrebbe la proprietà farmacologica proposta dell'inibizione del KMO. Gli individui con AUD (n = 24) completeranno quattro sessioni in cui riceveranno una delle tre dosi di diclofenac (50, 75 o 100 mg) o placebo. Gli investigatori esamineranno gli aumenti dei livelli di KYA e valuteranno anche i livelli di QUIN, il desiderio di alcol e l'umore negativo.