Diclofenac dosisrespons undersøgelse

Alkoholforbrugsforstyrrelse (AUD) er en kronisk tilstand, hvor nuværende farmakologiske behandlinger kun er beskedne effektive [1,2]. Udviklingen af ​​effektive lægemidler til AUD er fortsat en høj forskningsprioritet med nuværende vægt på at identificere nye molekylære mål og effektiv screening af nye forbindelser for AUD [3,4]. Til det formål repræsenterer modulering af kynurenin-vejen (KP) et lovende nyt mål for AUD.

KP er en kompleks enzymatisk kaskade, hvor hvert trin producerer biologisk aktive metabolitter, der er kritisk involveret i forskellige fysiologiske og patologiske processer. Akkumulerende beviser tyder på, at kronisk alkoholeksponering frembringer dysregulering af KP, især som det fremgår af ændrede niveauer af metabolitterne kynureninsyre (KYNA) og quinolinsyre (QUIN). KYNA er en NMDA receptor og α7 nikotinacetylcholin receptor (nAChR) antagonist, der har neurobeskyttende og antikonvulsive egenskaber [5,6]. Omvendt er QUIN en NMDA-receptoragonist, der indeholder neurotoksiske og krampeangivende egenskaber [7-9]. Både NMDA og α7nAChR er kritisk involveret i afhængighedsneurobiologi. For eksempel kontrollerer α7nAChR'er glutamatfrigivelse fra kortikale afferenter til nucleus accumbens og modulerer derved mesolimbisk dopaminfrigivelse som reaktion på akut alkoholforbrug og alkoholrelaterede signaler [10-12]. Kronisk alkoholeksponering producerer ametabolisk skift væk fra KYNA og mod QUIN-produktion, og denne ubalance er forbundet med forskellige alkoholrelaterede patologier hos dyr og mennesker [11-14]. En medicin, der retter sig mod KP for at genoprette KYNA og dæmpe QUIN-niveauer, kan således holde lovende som en effektiv behandling for AUD.

Enzymet kynurenin 3-monooxygenase (KMO) forstås i stigende grad som en vigtig gatekeeper for KP og dets produktion af KYNA. KMO-hæmning flytter KP mod KYNA-produktion i hjernen [15], hvorimod KMO-opregulering flytter KP mod QUIN-produktion. Kritisk set reducerer KMO-hæmning hos gnavere alkohol-selvadministration, alkoholpræference, tilbagefald til alkoholforbrug og cue-induceret genindsættelse af alkohol-søgning [11,12,16]. Disse anti-alkohol-effekter skyldtes overvejende hjernestigninger i KYNA, som blokerede alkohol-induceret dopaminfrigivelse i nucleus accumbens-skallen gennem antagonisme af α7nACh-receptorer11,12. KMO-hæmning reducerede også nikotin- og cannabinoid-induceret ekstracellulær dopaminfrigivelse i nucleus accumbens-skallen, selvadministration af nikotin og cannabinoider, cue-induceret nikotin- og cannabinoid-tilbagefaldsadfærd og kokain-søgende adfærd; ligesom med alkohol, var disse effekter også delvist til KYNAs antagonisme af α7nACh-receptorer [11,17-19]. Disse prækliniske fund tyder på at øge KYNA-niveauer, selvom KMO-hæmning er et lovende mål for behandling af AUD såvel som andre misbrugsstoffer, men medicin med denne farmakologiske egenskab er ikke blevet testet på mennesker.

Diclofenac er et FDA-godkendt ikke-steroid antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID), og som alle andre NSAID'er producerer antiinflammatoriske, febernedsættende og smertestillende virkninger i det mindste delvist gennem hæmning af prostaglandinaktivitet. Det blev dog for nylig opdaget, at diclofenac også kraftigt hæmmer KMO-aktivitet, og at det kan være den eneste FDA-godkendte medicin med denne farmakologiske egenskab [20,21]. I overensstemmelse med KMO-hæmning øger diclofenac KYNA-niveauer i hjernen og perifert væv hos gnavere [22,23]. Diclofenac har således en unik og lovende farmakologisk profil til AUD-behandling. Det er dog stadig ukendt, om diclofenac øger KYNA-niveauer hos mennesker ved godkendte, sikre doser, og om KMO-hæmning hos mennesker er et levedygtigt farmakologisk mål for behandling af AUD. Da diclofenac i øjeblikket er tilgængeligt og bruges af millioner af patienter hvert år til andre indikationer, repræsenterer genanvendelsen af ​​diclofenac til behandling af AUD en hurtig og økonomisk gennemførlig tilgang til lægemiddeludvikling.

Det første skridt til at afgøre, om diclofenac kan genbruges til AUD, er at afgøre, om lægemidlet hæmmer KMO ved FDA-godkendte sikre og tolerable doser. Således foreslår efterforskere at udføre et humant laboratoriepilotstudie for at teste, om diclofenac kan øge KYNA hos personer med AUD. En stigning i KYNA ville understøtte den foreslåede farmakologiske egenskab ved KMO-hæmning. Personer med AUD (n = 24) vil gennemføre fire sessioner, hvor de modtager en af ​​tre doser diclofenac (50, 75 eller 100 mg) eller placebo. Efterforskere vil undersøge stigninger i KYA-niveauer og vil også vurdere QUIN-niveauer, alkoholtrang og negativt humør.