Badanie reakcji na dawkę diklofenaku

Zaburzenia związane z używaniem alkoholu (AUD) to schorzenie przewlekłe, w przypadku którego obecne metody leczenia farmakologicznego są jedynie umiarkowanie skuteczne [1,2]. Opracowanie skutecznych leków na AUD pozostaje wysokim priorytetem badawczym, przy czym obecnie kładzie się nacisk na identyfikację nowych celów molekularnych i skuteczne badanie przesiewowe nowych związków na AUD [3,4]. W tym celu modulacja szlaku kinureniny (KP) stanowi obiecujący nowy cel dla AUD.

KP to złożona kaskada enzymatyczna, w której na każdym etapie powstają biologicznie aktywne metabolity, które biorą udział w różnorodnych procesach fizjologicznych i patologicznych. Coraz więcej dowodów sugeruje, że przewlekłe narażenie na alkohol powoduje rozregulowanie KP, szczególnie o czym świadczy zmieniony poziom metabolitów kwasu kinureninowego (KYNA) i kwasu chinolinowego (QUIN). KYNA jest antagonistą receptora NMDA i nikotynowego receptora acetylocholiny α7 (nAChR), który ma właściwości neuroprotekcyjne i przeciwdrgawkowe [5,6]. Odwrotnie, QUIN jest agonistą receptora NMDA o właściwościach neurotoksycznych i drgawkowych [7-9]. Zarówno NMDA, jak i α7nAChR są krytycznie zaangażowane w neurobiologię uzależnień. Na przykład α7nAChR kontrolują uwalnianie glutaminianu z kory doprowadzającej do jądra półleżącego i w ten sposób modulują mezolimbiczne uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na ostre spożycie alkoholu i sygnały związane z alkoholem [10-12]. Przewlekła ekspozycja na alkohol powoduje przesunięcie metaboliczne od KYNA do produkcji QUIN, a ta nierównowaga jest powiązana z różnymi patologiami związanymi z alkoholem u zwierząt i ludzi [11-14]. Zatem lek ukierunkowany na KP w celu przywrócenia KYNA i złagodzenia poziomów QUIN może okazać się obiecujący jako skuteczny sposób leczenia AUD.

Coraz częściej uważa się, że enzym 3-monooksygenaza kynureninowa (KMO) jest głównym strażnikiem KP i jego produkcji KYNA. Hamowanie KMO przesuwa KP w stronę produkcji KYNA w mózgu [15], podczas gdy regulacja w górę KMO przesuwa KP w stronę produkcji QUIN. Co najważniejsze, hamowanie KMO u gryzoni zmniejsza samopodawanie alkoholu, preferencję alkoholową, nawrót do spożycia alkoholu i wywołane sygnałem przywrócenie poszukiwania alkoholu [11,12,16]. Te działanie przeciwalkoholowe wynikało głównie ze wzrostu poziomu KYNA w mózgu, który blokował indukowane alkoholem uwalnianie dopaminy w powłoce jądra półleżącego poprzez antagonizm receptorów α7nACh11,12. Hamowanie KMO zmniejsza również indukowane przez nikotynę i kannabinoidy zewnątrzkomórkowe uwalnianie dopaminy w powłoce jądra półleżącego, samodzielne podawanie nikotyny i kannabinoidów, wywołane sygnałem zachowania nawrotu nikotyny i kannabinoidów oraz zachowania związane z poszukiwaniem kokainy; podobnie jak w przypadku alkoholu, efekty te były również częściowo skutkiem antagonizmu KYNA wobec receptorów α7nACh [11,17-19]. Te przedkliniczne odkrycia sugerują zwiększenie poziomu KYNA, chociaż hamowanie KMO jest obiecującym celem w leczeniu AUD, a także innych nadużywanych substancji, ale leki o takich właściwościach farmakologicznych nie były testowane na ludziach.

Diklofenak jest zatwierdzonym przez FDA niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) i podobnie jak wszystkie NLPZ ma działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe, przynajmniej częściowo poprzez hamowanie aktywności prostaglandyn. Jednakże niedawno odkryto, że diklofenak również silnie hamuje aktywność KMO i może być jedynym lekiem zatwierdzonym przez FDA o takich właściwościach farmakologicznych [20,21]. Podobnie jak hamowanie KMO, diklofenak zwiększa poziom KYNA w mózgu i tkankach obwodowych u gryzoni [22,23]. Zatem diklofenak ma unikalny i obiecujący profil farmakologiczny w leczeniu AUD. Nie wiadomo jednak, czy diklofenak zwiększa stężenie KYNA u ludzi w zatwierdzonych, bezpiecznych dawkach i czy hamowanie KMO u ludzi jest realnym celem farmakologicznym w leczeniu AUD. Ponieważ diklofenak jest obecnie dostępny i co roku stosowany przez miliony pacjentów w innych wskazaniach, ponowne przeznaczenie diklofenaku do leczenia AUD stanowi szybkie i ekonomicznie wykonalne podejście do opracowywania leku.

Pierwszym krokiem w ustaleniu, czy diklofenak można ponownie zastosować w leczeniu AUD, jest określenie, czy lek hamuje KMO w bezpiecznych i tolerowanych przez FDA dawkach. Dlatego badacze proponują przeprowadzenie pilotażowego badania laboratoryjnego na ludziach w celu sprawdzenia, czy diklofenak może zwiększać KYNA u osób z AUD. Wzrost KYNA wspierałby proponowaną właściwość farmakologiczną hamowania KMO. Osoby z AUD (n = 24) ukończą cztery sesje, podczas których otrzymają jedną z trzech dawek diklofenaku (50, 75 lub 100 mg) lub placebo. Badacze zbadają wzrost poziomu KYA, a także ocenią poziom QUIN, głód alkoholowy i negatywny nastrój.