Studie odezvy na dávku diklofenaku

Porucha užívání alkoholu (AUD) je chronický stav, u kterého je současná farmakologická léčba jen mírně účinná [1,2]. Vývoj účinných léků na AUD zůstává vysokou prioritou výzkumu se současným důrazem na identifikaci nových molekulárních cílů a účinný screening nových sloučenin na AUD [3,4]. Za tímto účelem představuje modulace kynureninové dráhy (KP) slibný nový cíl pro AUD.

KP je komplexní enzymatická kaskáda s každým krokem produkujícím biologicky aktivní metabolity, které jsou kriticky zapojeny do různých fyziologických a patologických procesů. Hromadné důkazy naznačují, že chronická expozice alkoholu způsobuje dysregulaci KP, což dokazují zejména změněné hladiny metabolitů kyseliny kynurenové (KYNA) a kyseliny chinolinové (QUIN). KYNA je antagonista NMDA receptoru a α7 nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), který má neuroprotektivní a antikonvulzivní vlastnosti [5,6]. Naopak QUIN je agonista NMDA receptoru s neurotoxickými a konvulzivními vlastnostmi [7–9]. Jak NMDA, tak a7nAChR se kriticky podílejí na neurobiologii závislosti. Například α7nAChR řídí uvolňování glutamátu z kortikálních aferentů do nucleus accumbens a tím modulují uvolňování mezolimbického dopaminu v reakci na akutní konzumaci alkoholu a podněty související s alkoholem [10-12]. Chronická expozice alkoholu způsobuje ametabolický posun od KYNA k produkci QUIN a tato nerovnováha je spojena s různými patologiemi souvisejícími s alkoholem u zvířat a lidí [11–14]. Lék, který se zaměřuje na KP, aby obnovil KYNA a zmírnil hladiny QUIN, může být slibný jako účinná léčba AUD.

Enzym kynurenin 3-monooxygenáza (KMO) je stále více chápán jako hlavní vrátný KP a jeho produkce KYNA. Inhibice KMO posouvá KP směrem k produkci KYNA v mozku [15], zatímco upregulace KMO posouvá KP směrem k produkci QUIN. Rozhodující je, že inhibice KMO u hlodavců snižuje samoaplikaci alkoholu, preferenci alkoholu, návrat ke konzumaci alkoholu a nabádáním vyvolané obnovení vyhledávání alkoholu [11,12,16]. Tyto protialkoholní účinky byly převážně způsobeny zvýšením hladiny KYNA v mozku, která blokovala alkoholem indukované uvolňování dopaminu ve skořápce nucleus accumbens prostřednictvím antagonismu α7nAChreceptorů11,12. Inhibice KMO také snižovala nikotinem a kanabinoidy indukované extracelulární uvolňování dopaminu ve skořápce nucleus accumbens, samoaplikaci nikotinu a kanabinoidů, recidivu nikotinu a kanabinoidů vyvolanou narážkou a chování při vyhledávání kokainu; stejně jako u alkoholu byly tyto účinky také částečně antagonismem KYNA vůči α7nACh receptorům [11,17-19]. Tyto preklinické nálezy naznačují zvýšení hladin KYNA, i když inhibice KMO je slibným cílem pro léčbu AUD, stejně jako jiných zneužívaných látek, ale léky s touto farmakologickou vlastností nebyly na lidech testovány.

Diclofenac je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) schválené FDA a jako všechna NSAID má protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky alespoň částečně prostřednictvím inhibice aktivity prostaglandinů. Nedávno však bylo zjištěno, že diklofenak také silně inhibuje aktivitu KMO a že může být jediným lékem schváleným FDA s touto farmakologickou vlastností [20,21]. V souladu s inhibicí KMO zvyšuje diklofenak hladiny KYNA v mozku a periferní tkáni u hlodavců [22,23]. Diklofenak má tedy jedinečný a slibný farmakologický profil pro léčbu AUD. Zůstává však neznámé, zda diklofenak zvyšuje hladiny KYNA u lidí ve schválených bezpečných dávkách a zda je inhibice KMO u lidí životaschopným farmakologickým cílem pro léčbu AUD. Vzhledem k tomu, že diklofenak je v současné době dostupný a každý rok jej používají miliony pacientů pro jiné indikace, představuje nové použití diklofenaku pro léčbu AUD rychlý a ekonomicky proveditelný přístup k vývoji léčiv.

Prvním krokem při určování, zda lze diklofenak znovu použít pro AUD, je určit, zda lék inhibuje KMO v bezpečných a tolerovatelných dávkách schválených FDA. Vyšetřovatelé tedy navrhují provést pilotní studii na lidech, aby otestovali, zda diklofenak může zvýšit KYNA u jedinců s AUD. Zvýšení KYNA by podpořilo navrhovanou farmakologickou vlastnost inhibice KMO. Jedinci s AUD (n = 24) absolvují čtyři sezení, kdy dostanou jednu ze tří dávek diklofenaku (50, 75 nebo 100 mg) nebo placeba. Vyšetřovatelé budou zkoumat zvýšení hladin KYA a také posoudí hladiny QUIN, touhu po alkoholu a negativní náladu.