Estudio de respuesta a la dosis de diclofenaco

El trastorno por consumo de alcohol (AUD) es una enfermedad crónica para la cual los tratamientos farmacológicos actuales sólo son modestamente eficaces [1,2]. El desarrollo de medicamentos eficaces para el AUD sigue siendo una alta prioridad de investigación, con énfasis actual en la identificación de nuevos objetivos moleculares y la detección eficiente de nuevos compuestos para el AUD [3,4]. Con ese fin, la modulación de la vía de la quinurenina (KP) representa un nuevo objetivo prometedor para el AUD.

El KP es una cascada enzimática compleja en la que cada paso produce metabolitos biológicamente activos que participan de manera crítica en diversos procesos fisiológicos y patológicos. La evidencia acumulada sugiere que la exposición crónica al alcohol produce una desregulación del KP, particularmente como lo demuestran los niveles alterados de los metabolitos ácido quinurénico (KYNA) y ácido quinolínico (QUIN). KYNA es un antagonista del receptor NMDA y del receptor nicotínico de acetilcolina α7 (nAChR) que tiene propiedades neuroprotectoras y anticonvulsivas [5,6]. Por el contrario, QUIN es un agonista del receptor NMDA que contiene propiedades neurotóxicas y convulsivas [7-9]. Tanto NMDA como α7nAChR están involucrados de manera crítica en la neurobiología de la adicción. Por ejemplo, los α7nAChR controlan la liberación de glutamato desde las aferencias corticales al núcleo accumbens y, por lo tanto, modulan la liberación de dopamina mesolímbica en respuesta al consumo agudo de alcohol y a señales relacionadas con el alcohol [10-12]. La exposición crónica al alcohol produce un cambio metabólico de KYNA hacia la producción de QUIN, y este desequilibrio se asocia con diversas patologías relacionadas con el alcohol en animales y humanos [11-14]. Por lo tanto, un medicamento dirigido al KP para restaurar KYNA y atenuar los niveles de QUIN puede ser prometedor como tratamiento eficaz para el AUD.

Cada vez se entiende más que la enzima quinurenina 3-monooxigenasa (KMO) es un importante guardián del KP y su producción de KYNA. La inhibición de KMO desplaza el KP hacia la producción de KYNA en el cerebro [15], mientras que la regulación positiva de KMO desplaza el KP hacia la producción de QUIN. Fundamentalmente, la inhibición de KMO en roedores disminuye la autoadministración de alcohol, la preferencia por el alcohol, la recaída en el consumo de alcohol y el restablecimiento de la búsqueda de alcohol inducido por señales [11,12,16]. Estos efectos anti-alcohol se debieron predominantemente a aumentos cerebrales de KYNA, que bloqueaban la liberación de dopamina inducida por el alcohol en la capa del núcleo accumbens a través del antagonismo de los receptores α7nACh11,12. La inhibición de KMO también redujo la liberación de dopamina extracelular inducida por nicotina y cannabinoides en la capa del núcleo accumbens, la autoadministración de nicotina y cannabinoides, las conductas de recaída de nicotina y cannabinoides inducidas por señales y la conducta de búsqueda de cocaína; Al igual que con el alcohol, estos efectos también se debieron en parte al antagonismo de KYNA de los receptores α7nACh [11,17-19]. Estos hallazgos preclínicos sugieren un aumento de los niveles de KYNA, aunque la inhibición de KMO es un objetivo prometedor para el tratamiento del AUD, así como de otras sustancias de uso indebido, pero los medicamentos con esta propiedad farmacológica no se han probado en humanos.

El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) aprobado por la FDA y, como todos los AINE, produce efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, al menos en parte, mediante la inhibición de la actividad de las prostaglandinas. Sin embargo, recientemente se descubrió que el diclofenaco también inhibe potentemente la actividad de KMO y que puede ser el único medicamento aprobado por la FDA con esta propiedad farmacológica [20,21]. De acuerdo con la inhibición de KMO, el diclofenaco aumenta los niveles de KYNA en el cerebro y el tejido periférico de los roedores [22,23]. Por tanto, el diclofenaco tiene un perfil farmacológico único y prometedor para el tratamiento del AUD. Sin embargo, aún se desconoce si el diclofenaco aumenta los niveles de KYNA en humanos en dosis seguras y aprobadas, y si la inhibición de KMO en humanos es un objetivo farmacológico viable para el tratamiento del AUD. Dado que el diclofenaco está actualmente disponible y es utilizado por millones de pacientes cada año para otras indicaciones, la reutilización del diclofenaco para el tratamiento del AUD representa un enfoque rápido y económicamente viable para el desarrollo de fármacos.

El primer paso para determinar si el diclofenaco se puede reutilizar para el AUD es determinar si el fármaco inhibe el KMO en dosis seguras y tolerables aprobadas por la FDA. Por lo tanto, los investigadores proponen realizar un estudio piloto de laboratorio en humanos para probar si el diclofenaco puede aumentar KYNA en personas con AUD. Un aumento de KYNA respaldaría la propiedad farmacológica propuesta de la inhibición de KMO. Las personas con AUD (n = 24) completarán cuatro sesiones en las que recibirán una de tres dosis de diclofenaco (50, 75 o 100 mg) o placebo. Los investigadores examinarán los aumentos en los niveles de KYA y también evaluarán los niveles de QUIN, el ansia de alcohol y el estado de ánimo negativo.