디클로페낙 용량 반응 연구

알코올 사용 장애(AUD)는 현재의 약리학적 치료가 약간만 효과적인 만성 질환입니다[1,2]. AUD에 효과적인 약물 개발은 새로운 분자 표적을 식별하고 AUD에 대한 새로운 화합물을 효율적으로 스크리닝하는 데 중점을 두면서 여전히 높은 연구 우선순위로 남아 있습니다[3,4]. 이를 위해 키누레닌 경로(KP)의 조절은 AUD에 대한 유망한 새로운 목표를 나타냅니다.

KP는 다양한 생리학적 및 병리학적 과정에 결정적으로 관여하는 생물학적 활성 대사산물을 생산하는 각 단계의 복잡한 효소 연쇄 반응입니다. 축적된 증거에 따르면 만성 알코올 노출은 특히 대사물질인 키누렌산(KYNA)과 퀴놀린산(QUIN)의 수준 변화에 의해 입증되는 것처럼 KP의 조절 장애를 일으킨다는 것을 시사합니다. KYNA는 신경보호 및 항경련 특성을 갖는 NMDA 수용체이자 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 길항제입니다[5,6]. 반대로, QUIN은 신경 독성 및 경련 특성을 포함하는 NMDA 수용체 작용제입니다 [7-9]. NMDA와 α7nAChR은 모두 중독 신경생물학에 결정적으로 관여합니다. 예를 들어, α7nAChR은 피질 구심성에서 측좌핵으로의 글루타메이트 방출을 제어하여 급성 알코올 소비 및 알코올 관련 신호에 반응하여 중변연계 도파민 방출을 조절합니다[10-12]. 만성 알코올 노출은 KYNA에서 QUIN 생산으로의 대사 전환을 일으키고, 이러한 불균형은 동물과 인간의 다양한 알코올 관련 병리와 관련이 있습니다[11-14]. 따라서 KP를 표적으로 삼아 KYNA를 복원하고 QUIN 수준을 약화시키는 약물은 AUD에 대한 효과적인 치료법으로 유망할 수 있습니다.

키누레닌 3-모노옥시게나제(KMO) 효소는 KP와 KYNA 생산의 주요 문지기로 점점 더 이해되고 있습니다. KMO 억제는 뇌에서 KP를 KYNA 생산 방향으로 이동시키는 반면[15], KMO 상향 조절은 KP를 QUIN 생산 방향으로 이동시킵니다. 결정적으로, 설치류의 KMO 억제는 알코올 자가 투여, 알코올 선호, 알코올 소비 재발 및 신호에 의한 알코올 추구 회복을 감소시킵니다[11,12,16]. 이러한 항알코올 효과는 주로 α7nACh수용체의 길항 작용을 통해 측좌핵 껍질에서 알코올로 유발된 도파민 방출을 차단하는 KYNA의 뇌 증가로 인한 것입니다. KMO 억제는 또한 측좌핵 껍질에서 니코틴 및 칸나비노이드에 의해 유발된 세포외 도파민 방출, 니코틴 및 칸나비노이드의 자가 투여, 신호 유발 니코틴 및 칸나비노이드 재발 행동 및 코카인 추구 행동을 감소시켰습니다. 알코올과 마찬가지로 이러한 효과는 부분적으로 α7nACh 수용체에 대한 KYNA의 길항작용에도 영향을 미쳤습니다[11,17-19]. 이러한 전임상 결과는 KMO 억제가 AUD 및 기타 오용 물질의 치료를 위한 유망한 표적이지만 KYNA 수준을 증가시키는 것을 시사합니다. 그러나 이 약리학적 특성을 가진 약물은 인간에서 테스트되지 않았습니다.

디클로페낙은 FDA 승인 비스테로이드성 항염증제(NSAID)이며 모든 NSAID와 마찬가지로 프로스타글란딘 활성을 억제함으로써 적어도 부분적으로 항염증, 해열 및 진통 효과를 나타냅니다. 그러나 최근에는 디클로페낙이 KMO 활성을 강력하게 억제하며 이러한 약리학적 특성을 지닌 유일한 FDA 승인 약물일 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다[20,21]. KMO 억제와 일관되게, 디클로페낙은 설치류의 뇌와 말초 조직에서 KYNA 수준을 증가시킵니다[22,23]. 따라서 디클로페낙은 AUD 치료를 위한 독특하고 유망한 약리학적 프로필을 가지고 있습니다. 그러나 디클로페낙이 승인된 안전한 용량으로 인간의 KYNA 수준을 증가시키는지, 그리고 인간의 KMO 억제가 AUD 치료를 위한 실행 가능한 약리학적 표적인지는 아직 알려지지 않았습니다. 디클로페낙은 현재 이용 가능하며 매년 수백만 명의 환자가 다른 적응증에 사용하기 때문에 AUD 치료를 위한 디클로페낙의 용도 변경은 약물 개발에 대한 빠르고 경제적으로 실행 가능한 접근 방식을 나타냅니다.

디클로페낙이 AUD로 용도 변경될 수 있는지 여부를 결정하는 첫 번째 단계는 약물이 FDA 승인 안전하고 허용 가능한 용량에서 KMO를 억제하는지 여부를 결정하는 것입니다. 따라서 연구자들은 디클로페낙이 AUD가 있는 개인의 KYNA를 증가시킬 수 있는지 여부를 테스트하기 위해 인간 실험실 파일럿 연구를 수행할 것을 제안합니다. KYNA의 증가는 제안된 KMO 억제의 약리학적 특성을 뒷받침합니다. AUD(n = 24)가 있는 개인은 세 가지 용량의 디클로페낙(50, 75 또는 100mg) 또는 위약 중 하나를 받는 4개의 세션을 완료합니다. 조사관은 KYA 수준의 증가를 조사하고 QUIN 수준, 알코올 갈망 및 부정적인 기분도 평가합니다.