Diklofenaakin annosvastetutkimus

Alkoholinkäyttöhäiriö (AUD) on krooninen sairaus, johon nykyiset lääkehoidot ovat vain vaatimattoman tehokkaita [1,2]. Tehokkaiden AUD-lääkkeiden kehittäminen on edelleen korkea tutkimusprioriteetti, ja tällä hetkellä painotetaan uusien molekyylikohteiden tunnistamista ja uusien yhdisteiden tehokasta seulontaa AUD:n varalta [3,4]. Tätä tarkoitusta varten kinureniinireitin (KP) modulaatio edustaa lupaavaa uutta kohdetta AUD:lle.

KP on monimutkainen entsymaattinen kaskadi, jonka jokainen vaihe tuottaa biologisesti aktiivisia metaboliitteja, jotka ovat kriittisesti mukana erilaisissa fysiologisissa ja patologisissa prosesseissa. Kasaantuvat todisteet viittaavat siihen, että krooninen alkoholialtistus aiheuttaa KP:n säätelyn häiriöitä, erityisesti mitä osoittavat metaboliittien kynureenihapon (KYNA) ja kinoliinihapon (QUIN) muuttuneet tasot. KYNA on NMDA-reseptori ja α7-nikotiiniasetyylikoliinireseptorin (nAChR) antagonisti, jolla on hermoja suojaavia ja kouristuksia estäviä ominaisuuksia [5,6]. Toisaalta QUIN on NMDA-reseptorin agonisti, jolla on neurotoksisia ja kouristuksia aiheuttavia ominaisuuksia [7-9]. Sekä NMDA että α7nAChR ovat kriittisesti mukana riippuvuuden neurobiologiassa. Esimerkiksi α7nAChR:t säätelevät glutamaatin vapautumista aivokuoren afferenteista nucleus accumbensiin ja siten moduloivat mesolimbistä dopamiinin vapautumista vasteena akuutille alkoholinkäytölle ja alkoholiin liittyville vihjeille [10-12]. Krooninen alkoholialtistus saa aikaan metabolisen siirtymän pois KYNA:sta kohti QUIN-tuotantoa, ja tämä epätasapaino liittyy erilaisiin alkoholiin liittyviin patologioihin eläimillä ja ihmisillä [11-14]. Siten lääkitys, joka kohdistuu KP:hen palauttamaan KYNA:ta ja heikentämään QUIN-tasoja, voi olla lupaava tehokas hoito AUD:lle.

Entsyymin kinureniini-3-mono-oksigenaasi (KMO) ymmärretään yhä useammin olevan KP:n ja sen KYNA-tuotannon tärkeä portinvartija. KMO:n esto siirtää KP:tä kohti KYNA-tuotantoa aivoissa [15], kun taas KMO:n ylössäätely siirtää KP:tä kohti QUIN-tuotantoa. Kriittisesti KMO:n esto jyrsijöillä vähentää alkoholin itseannostelua, alkoholin mieltymystä, uusiutumista alkoholin kulutukseen ja vihjeiden aiheuttamaa alkoholin etsinnön palautumista [11,12,16]. Nämä alkoholin vastaiset vaikutukset johtuivat pääasiassa KYNA:n lisääntymisestä aivoissa, mikä esti alkoholin aiheuttaman dopamiinin vapautumisen nucleus accumbens -kuoressa α7nAChreseptoreiden antagonismin kautta11,12. KMO:n esto vähensi myös nikotiinin ja kannabinoidien aiheuttamaa solunulkoisen dopamiinin vapautumista nucleus accumbens -kuoressa, nikotiinin ja kannabinoidien itseannostelua, vihjeiden aiheuttamaa nikotiinin ja kannabinoidien uusiutumista ja kokaiinia etsivää käyttäytymistä; alkoholin tavoin nämä vaikutukset johtuivat myös KYNA:n α7nACh-reseptoreiden antagonismista [11,17-19]. Nämä prekliiniset havainnot viittaavat KYNA-tasojen nousemiseen, vaikka KMO:n esto on lupaava kohde AUD:n ja muiden väärinkäyttöaineiden hoidossa, mutta tällä farmakologisella ominaisuudella varustettuja lääkkeitä ei ole testattu ihmisillä.

Diklofenaakki on FDA:n hyväksymä ei-steroidinen tulehduskipulääke (NSAID), ja kuten kaikki tulehduskipulääkkeet, sillä on anti-inflammatorisia, kuumetta alentavia ja analgeettisia vaikutuksia ainakin osittain estämällä prostaglandiinien aktiivisuutta. Äskettäin kuitenkin havaittiin, että diklofenaakki estää tehokkaasti myös KMO-aktiivisuutta ja että se saattaa olla ainoa FDA:n hyväksymä lääke, jolla on tämä farmakologinen ominaisuus [20,21]. KMO-eston mukaisesti diklofenaakki lisää KYNA-tasoja aivoissa ja ääreiskudoksissa jyrsijöillä [22,23]. Näin ollen diklofenaakilla on ainutlaatuinen ja lupaava farmakologinen profiili AUD-hoidossa. On kuitenkin edelleen epäselvää, lisääkö diklofenaakki KYNA-tasoja ihmisillä hyväksytyillä, turvallisilla annoksilla ja onko KMO:n estäminen ihmisillä elinkelpoinen farmakologinen kohde AUD:n hoidossa. Koska diklofenaakki on tällä hetkellä saatavilla, ja miljoonat potilaat käyttävät sitä vuosittain muihin käyttöaiheisiin, diklofenaakin uudelleenkäyttö AUD:n hoitoon on nopea ja taloudellisesti kannattava lähestymistapa lääkekehitykseen.

Ensimmäinen askel määritettäessä, voidaanko diklofenaakki käyttää uudelleen AUD:n hoitoon, on määrittää, estääkö lääke KMO:ta FDA:n hyväksymillä turvallisilla ja siedettävillä annoksilla. Siten tutkijat ehdottavat ihmislaboratoriokokeilun suorittamista sen testaamiseksi, voiko diklofenaakki lisätä KYNA:ta AUD-potilailla. KYNA:n lisääntyminen tukisi ehdotettua KMO:n eston farmakologista ominaisuutta. AUD-potilaat (n = 24) suorittavat neljä hoitokertaa, joissa he saavat yhden kolmesta annoksesta diklofenaakkia (50, 75 tai 100 mg) tai lumelääkettä. Tutkijat tutkivat KYA-tasojen nousua ja arvioivat myös QUIN-tasoja, alkoholinhimoa ja negatiivista mielialaa.