Diclofenac-Dosis-Wirkungs-Studie

Die Alkoholkonsumstörung (AUD) ist eine chronische Erkrankung, bei der aktuelle pharmakologische Behandlungen nur mäßig wirksam sind [1,2]. Die Entwicklung wirksamer Medikamente gegen AUD bleibt eine hohe Forschungspriorität, wobei der Schwerpunkt derzeit auf der Identifizierung neuer molekularer Ziele und dem effizienten Screening neuer Verbindungen auf AUD liegt [3,4]. Zu diesem Zweck stellt die Modulation des Kynurenin-Signalwegs (KP) ein vielversprechendes neues Ziel für AUD dar.

Bei der KP handelt es sich um eine komplexe enzymatische Kaskade, bei der in jedem Schritt biologisch aktive Metaboliten entstehen, die entscheidend an verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt sind. Es häufen sich Hinweise darauf, dass eine chronische Alkoholexposition zu einer Dysregulation des KP führt, was insbesondere durch veränderte Spiegel der Metaboliten Kynurensäure (KYNA) und Chinolinsäure (QUIN) belegt wird. KYNA ist ein NMDA-Rezeptor und ein Antagonist des α7-Nikotin-Acetylcholin-Rezeptors (nAChR) mit neuroprotektiven und antikonvulsiven Eigenschaften [5,6]. Umgekehrt ist QUIN ein NMDA-Rezeptoragonist mit neurotoxischen und krampflösenden Eigenschaften [7-9]. Sowohl NMDA als auch α7nAChR sind entscheidend an der Suchtneurobiologie beteiligt. Beispielsweise steuern α7nAChRs die Glutamatfreisetzung von kortikalen Afferenzen zum Nucleus accumbens und modulieren dadurch die mesolimbische Dopaminfreisetzung als Reaktion auf akuten Alkoholkonsum und alkoholbedingte Hinweise [10–12]. Chronische Alkoholexposition führt zu einer metabolischen Verschiebung weg von der KYNA- und hin zur QUIN-Produktion, und dieses Ungleichgewicht ist mit verschiedenen alkoholbedingten Pathologien bei Tieren und Menschen verbunden [11–14]. Daher könnte ein Medikament, das auf das KP abzielt, um KYNA wiederherzustellen und den QUIN-Spiegel zu senken, als wirksame Behandlung für AUD vielversprechend sein.

Das Enzym Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO) wird zunehmend als wichtiger Torwächter des KP und seiner KYNA-Produktion angesehen. Die KMO-Hemmung verschiebt den KP in Richtung der KYNA-Produktion im Gehirn [15], wohingegen die KMO-Hochregulierung den KP in Richtung der QUIN-Produktion verschiebt. Entscheidend ist, dass die KMO-Hemmung bei Nagetieren die Selbstverabreichung von Alkohol, die Alkoholpräferenz, den Rückfall in den Alkoholkonsum und die durch Reize ausgelöste Wiederaufnahme der Alkoholsucht verringert [11,12,16]. Diese Anti-Alkohol-Wirkungen waren hauptsächlich auf einen Anstieg von KYNA im Gehirn zurückzuführen, das die alkoholinduzierte Dopaminfreisetzung in der Hülle des Nucleus accumbens durch Antagonismus von α7nACh-Rezeptoren blockierte11,12. Die KMO-Hemmung reduzierte auch die Nikotin- und Cannabinoid-induzierte extrazelluläre Dopaminfreisetzung in der Hülle des Nucleus accumbens, die Selbstverabreichung von Nikotin und Cannabinoiden, das durch Reize verursachte Nikotin- und Cannabinoid-Rückfallverhalten und das Verhalten bei der Suche nach Kokain. Wie bei Alkohol waren diese Effekte auch teilweise auf den Antagonismus von KYNA an α7nACh-Rezeptoren zurückzuführen [11,17–19]. Diese präklinischen Ergebnisse deuten auf einen Anstieg der KYNA-Spiegel hin, obwohl die KMO-Hemmung ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung von AUD sowie anderen Missbrauchssubstanzen ist. Medikamente mit dieser pharmakologischen Eigenschaft wurden jedoch nicht am Menschen getestet.

Diclofenac ist ein von der FDA zugelassenes nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID) und erzeugt wie alle NSAIDs zumindest teilweise entzündungshemmende, fiebersenkende und analgetische Wirkungen durch Hemmung der Prostaglandinaktivität. Kürzlich wurde jedoch entdeckt, dass Diclofenac auch die KMO-Aktivität stark hemmt und dass es möglicherweise das einzige von der FDA zugelassene Medikament mit dieser pharmakologischen Eigenschaft ist [20,21]. Im Einklang mit der KMO-Hemmung erhöht Diclofenac die KYNA-Spiegel im Gehirn und im peripheren Gewebe von Nagetieren [22,23]. Somit verfügt Diclofenac über ein einzigartiges und vielversprechendes pharmakologisches Profil für die AUD-Behandlung. Es bleibt jedoch unklar, ob Diclofenac in zugelassenen, sicheren Dosierungen die KYNA-Spiegel beim Menschen erhöht und ob die KMO-Hemmung beim Menschen ein brauchbares pharmakologisches Ziel für die Behandlung von AUD darstellt. Da Diclofenac derzeit verfügbar ist und jedes Jahr von Millionen von Patienten für andere Indikationen verwendet wird, stellt die Umnutzung von Diclofenac zur Behandlung von AUD einen schnellen und wirtschaftlich machbaren Ansatz für die Arzneimittelentwicklung dar.

Der erste Schritt bei der Feststellung, ob Diclofenac für AUD eingesetzt werden kann, besteht darin, festzustellen, ob das Medikament KMO in von der FDA zugelassenen sicheren und verträglichen Dosen hemmt. Daher schlagen die Forscher vor, eine Pilotstudie im menschlichen Labor durchzuführen, um zu testen, ob Diclofenac die KYNA bei Personen mit AUD erhöhen kann. Ein Anstieg von KYNA würde die vorgeschlagene pharmakologische Eigenschaft der KMO-Hemmung unterstützen. Personen mit AUD (n = 24) absolvieren vier Sitzungen, in denen sie eine von drei Dosen Diclofenac (50, 75 oder 100 mg) oder Placebo erhalten. Die Ermittler werden den Anstieg des KYA-Spiegels untersuchen und auch den QUIN-Spiegel, das Verlangen nach Alkohol und die negative Stimmung beurteilen.