Estudo de resposta à dose de diclofenaco

O transtorno por uso de álcool (AUD) é uma condição crônica para a qual os tratamentos farmacológicos atuais são apenas modestamente eficazes [1,2]. O desenvolvimento de medicamentos eficazes para AUD continua a ser uma alta prioridade de pesquisa, com ênfase atual na identificação de novos alvos moleculares e na triagem eficiente de novos compostos para AUD [3,4]. Para esse fim, a modulação da via das quinureninas (KP) representa um novo alvo promissor para o AUD.

A KP é uma cascata enzimática complexa em que cada etapa produz metabólitos biologicamente ativos que estão criticamente envolvidos em diversos processos fisiológicos e patológicos. O acúmulo de evidências sugere que a exposição crônica ao álcool produz desregulação do KP, particularmente como evidenciado pelos níveis alterados dos metabólitos ácido cinurênico (KYNA) e ácido quinolínico (QUIN). KYNA é um receptor NMDA e antagonista do receptor nicotínico de acetilcolina α7 (nAChR) que possui propriedades neuroprotetoras e anticonvulsivantes [5,6]. Por outro lado, QUIN é um agonista do receptor NMDA contendo propriedades neurotóxicas e convulsivantes [7-9]. Tanto o NMDA quanto o α7nAChR estão criticamente envolvidos na neurobiologia da dependência. Por exemplo, os α7nAChRs controlam a liberação de glutamato dos aferentes corticais para o núcleo accumbens e, assim, modulam a liberação de dopamina mesolímbica em resposta ao consumo agudo de álcool e a estímulos relacionados ao álcool [10-12]. A exposição crônica ao álcool produz uma mudança ametabólica da KYNA para a produção de QUIN, e esse desequilíbrio está associado a várias patologias relacionadas ao álcool em animais e humanos [11-14]. Assim, um medicamento que tem como alvo o KP para restaurar KYNA e atenuar os níveis de QUIN pode ser promissor como um tratamento eficaz para o AUD.

A enzima quinurenina 3-monooxigenase (KMO) é cada vez mais entendida como a principal guardiã do KP e de sua produção de KYNA. A inibição do KMO muda o KP para a produção de KYNA no cérebro [15], enquanto a regulação positiva do KMO muda o KP para a produção de QUIN. Criticamente, a inibição do KMO em roedores diminui a autoadministração de álcool, a preferência pelo álcool, a recaída no consumo de álcool e a reintegração da procura de álcool induzida por estímulo [11,12,16]. Esses efeitos antiálcool foram predominantemente devidos ao aumento cerebral de KYNA, que bloqueou a liberação de dopamina induzida pelo álcool no invólucro do núcleo accumbens através do antagonismo dos receptores α7nACh11,12. A inibição do KMO também reduziu a liberação extracelular de dopamina induzida por nicotina e canabinóides no invólucro do núcleo accumbens, a autoadministração de nicotina e canabinóides, os comportamentos de recaída de nicotina e canabinóides induzidos por estímulo e o comportamento de busca de cocaína; como acontece com o álcool, esses efeitos também foram em parte devido ao antagonismo dos receptores α7nACh do KYNA [11,17-19]. Esses achados pré-clínicos sugerem aumento dos níveis de KYNA, embora a inibição do KMO seja um alvo promissor para o tratamento do AUD, bem como de outras substâncias de uso indevido, mas medicamentos com esta propriedade farmacológica não foram testados em humanos.

O diclofenaco é um medicamento antiinflamatório não esteroidal (AINE) aprovado pela FDA e, como todos os AINEs, produz efeitos antiinflamatórios, antipiréticos e analgésicos, pelo menos em parte, por meio da inibição da atividade das prostaglandinas. No entanto, foi recentemente descoberto que o diclofenaco também inibe potencialmente a atividade do KMO e que pode ser o único medicamento aprovado pela FDA com esta propriedade farmacológica [20,21]. Consistente com a inibição do KMO, o diclofenaco aumenta os níveis de KYNA no cérebro e no tecido periférico em roedores [22,23]. Assim, o diclofenaco apresenta um perfil farmacológico único e promissor para o tratamento do AUD. No entanto, ainda não se sabe se o diclofenaco aumenta os níveis de KYNA em humanos em dosagens seguras e aprovadas, e se a inibição do KMO em humanos é um alvo farmacológico viável para o tratamento do AUD. Como o diclofenaco está atualmente disponível e é utilizado por milhões de pacientes todos os anos para outras indicações, o reaproveitamento do diclofenaco para o tratamento do AUD representa uma abordagem rápida e economicamente viável para o desenvolvimento de medicamentos.

O primeiro passo para determinar se o diclofenaco pode ser reaproveitado para AUD é determinar se o medicamento inibe o KMO em doses seguras e toleráveis ​​aprovadas pela FDA. Assim, os investigadores propõem a realização de um estudo piloto em laboratório humano para testar se o diclofenaco pode aumentar KYNA em indivíduos com AUD. Um aumento na KYNA apoiaria a propriedade farmacológica proposta de inibição do KMO. Indivíduos com AUD (n = 24) completarão quatro sessões onde receberão uma das três doses de diclofenaco (50, 75 ou 100 mg) ou placebo. Os investigadores examinarão os aumentos nos níveis de KYA e também avaliarão os níveis de QUIN, desejo por álcool e humor negativo.