糖尿病性腎疾患治療のための遠隔虚血コンディショニング (RIC-DKD)

慢性腎臓病 (CKD) は、世界中の人口の 10% に影響を与えている流行が拡大しています。 重要なことに、糖尿病性腎疾患 (DKD) は CKD の主な原因であり、糖尿病患者の約 40% が罹患しています。 初期段階の CKD 患者の約 10%、および進行段階の CKD 患者の約半数が腎不全に進行し、生存するには透析または移植が必要です。 さらに、DKD は特に急速に進行し、予後が不良であり、末期腎疾患 (ESRD) 症例のほぼ 50% を占めます。 特に透析は、患者の予後不良と高い社会的および経済的コストを伴う負担のかかる治療法です。 腎不全への進行を防ぐための戦略は、絶妙な血圧コントロール、タンパク尿DKDに対するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）阻害、および腎不全患者におけるナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT-2）阻害剤を使用した血糖コントロールに焦点を当てている。糖尿病。 それでも、これらのパラメーターの最適化にもかかわらず、多くの高リスク DKD 患者は腎不全に進行します。 機能不全および線維化した腎臓に対する再発性虚血損傷は、腎疾患の元の原因に関係なく、後期DKDにおける進行性腎損傷の最終的な一般的な経路の1つであると考えられます。 DKD におけるこの経路を変更するための具体的な戦略はまだ開発されていません。 これに関連して、DKDの治療を最適化するための新しい薬学的または非薬学的アプローチを模索することが重要です。

DKD の進行に伴い、腎間質線維症が強化され、腎細胞の重度の虚血と低酸素状態を引き起こし、最終的には ESRD につながります。 したがって、腎線維症のプロセスを効果的に遅らせることで、DKD のプロセスを遅らせたり、逆行させたりすることができます。 低酸素症は臓器への酸素供給が不十分であることを特徴とし、低酸素誘導因子（HIF）は低酸素症における遺伝子転写を調節します。 腎臓の適切な低酸素状態は、HIF-1αを活性化してHIF-2αを抑制し、低酸素に適応する腎臓の能力を改善し、トランスフォーミング成長因子（TGF）-β経路活性を低下させ、線維症の発生をさらに阻害します。 したがって、腎組織におけるHIF-1の発現を増加させることは、腎間質線維症およびDKDからESRDへの進行を遅らせる新しい方法となる可能性がある。 以前の研究では、HIF-1α が遠隔虚血プレコンディショニング (RIP) に関与しているという証拠が示されています。 RIP の実施後、末梢血中の HIF-1α レベルが大幅に増加します。 したがって、我々は、RIP が DKD に対して治療効果があるのではないかと推測しました。

虚血条件付けは、一時的な虚血エピソードがその後のより大きな虚血性傷害の影響を軽減するときに発生します。 RIP でも同様のレベルの保護を実現できます。 RIPは、手足などの非重要臓器に対する短期間の虚血再灌流トレーニングを繰り返すことで遠隔重要臓器を虚血に適応させる非侵襲的理学療法であり、それによって虚血損傷に対する耐性が向上し、その後の致命的な虚血事象に耐えられるようになります。 RIP を使用した臨床研究では、さまざまな急性および慢性の臨床現場で虚血性標的腎損傷に対する保護が実証されています。 腎臓の環境では、透析患者に行われる RIP は、血液透析治療中に発生する脳、心臓、肝臓の虚血を解消することが知られています。 RIP は、心臓手術に関連した急性腎障害の発生率を減らすのに役割を果たす可能性があります。 ただし、RIP が DKD 患者の腎機能を改善できるかどうかは不明であり、さらなる研究の価値があります。

我々の最も重要な仮説は、DKD患者にRIPを実施すると、機能不全に陥った腎臓における進行性の虚血性損傷を抑制することにより、腎不全への進行を遅らせることができるというものである。 現在の提案は、この仮説に対処するパイロット研究であり、DKD患者におけるRIPの利点に関する概念実証および実現可能性データを生成することを目的としています。