Condizionamento ischemico remoto per il trattamento della malattia renale diabetica (RIC-DKD)

La malattia renale cronica (IRC) è un’epidemia in crescita che colpisce il 10% della popolazione mondiale. Significativamente, la malattia renale diabetica (DKD) è la principale causa di insufficienza renale cronica e colpisce circa il 40% dei pazienti con diabete. Circa il 10% dei pazienti con insufficienza renale cronica in stadio iniziale e circa la metà dei pazienti con insufficienza renale cronica in stadio avanzato progrediscono verso l’insufficienza renale e necessitano di dialisi o trapianto per sopravvivere. Inoltre, la DKD progredisce in modo particolarmente rapido e ha una prognosi infausta, rappresentando quasi il 50% dei casi di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). La dialisi in particolare è una terapia gravosa associata a scarsi risultati per i pazienti e ad elevati costi sociali ed economici. Le strategie per prevenire la progressione verso l'insufficienza renale si concentrano sul controllo ottimale della pressione arteriosa, sull'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) per la DKD proteinuria e sul controllo glicemico con l'uso di inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2) nei pazienti con diabete. Anche così, nonostante l’ottimizzazione di questi parametri, molti pazienti con DKD ad alto rischio progrediranno verso l’insufficienza renale. Il danno ischemico ricorrente al rene indebolito e fibrotico sembra essere uno dei percorsi finali comuni di danno renale progressivo nella DKD in stadio avanzato, indipendentemente dalla causa originale della malattia renale. Non sono state ancora sviluppate strategie specifiche per alterare questo percorso nella DKD. In questo contesto, è fondamentale cercare nuovi approcci farmaceutici e non farmaceutici per ottimizzare il trattamento della DKD.

Con la progressione della DKD, la fibrosi interstiziale renale si intensifica, portando a grave ischemia e ipossia delle cellule renali e, infine, alla ESRD. Pertanto, ritardare efficacemente il processo di fibrosi renale può rallentare o addirittura invertire il processo di DKD. L'ipossia è caratterizzata da un apporto insufficiente di ossigeno agli organi e il fattore inducibile dall'ipossia (HIF) regola la trascrizione genetica nell'ipossia. Un’appropriata ipossia renale può attivare l’HIF-1α e sopprimere l’HIF-2α, migliorando la capacità del rene di adattarsi all’ipossia, riducendo l’attività della via del fattore di crescita trasformante (TGF)-β e inibendo ulteriormente lo sviluppo della fibrosi. Pertanto, l’aumento dell’espressione di HIF-1 nel tessuto renale può essere un nuovo metodo per ritardare la fibrosi interstiziale renale e la progressione della DKD in ESRD. Studi precedenti hanno fornito prove che HIF-1α partecipa al precondizionamento ischemico remoto (RIP). I livelli di HIF-1α sono significativamente aumentati nel sangue periferico dopo l'implementazione del RIP. Pertanto, abbiamo ipotizzato che la RIP possa avere un effetto terapeutico sulla DKD.

Il condizionamento ischemico si verifica quando un episodio transitorio di ischemia riduce l’effetto di un successivo insulto ischemico di maggiore entità. Livelli simili di protezione possono essere raggiunti tramite RIP. La RIP è una terapia fisica non invasiva che induce gli organi vitali remoti ad adattarsi all'ischemia attraverso un training di riperfusione ischemica ripetuto a breve termine su organi non vitali come gli arti, migliorando così la loro tolleranza al danno ischemico e consentendo loro di resistere a successivi eventi ischemici fatali. Studi clinici che utilizzano la RIP hanno dimostrato la protezione contro il danno renale bersaglio ischemico in una varietà di contesti clinici acuti e cronici. In ambito renale, è noto che la RIP eseguita nei pazienti in dialisi annulla l'ischemia cerebrale, cardiaca ed epatica che si verifica durante i trattamenti di emodialisi. La RIP può svolgere un ruolo nel ridurre l’incidenza del danno renale acuto associato alla chirurgia cardiaca. Tuttavia, non è chiaro se la RIP possa migliorare la funzionalità renale dei pazienti con DKD ed è meritevole di ulteriori studi.

La nostra ipotesi generale è che la RIP, eseguita in pazienti con DKD, potrebbe ritardare la progressione verso l’insufficienza renale annullando il progressivo danno ischemico nel rene compromesso. La presente proposta è uno studio pilota che affronta questa ipotesi e mira a generare prove di concetto e dati di fattibilità sui benefici della RIP nei pazienti con DKD.