Condicionamento isquêmico remoto para o tratamento da doença renal diabética (RIC-DKD)

A doença renal crônica (DRC) é uma epidemia crescente que afeta 10% da população mundial. Significativamente, a doença renal diabética (DKD) é a principal causa da DRC e afeta aproximadamente 40% dos pacientes com diabetes. Aproximadamente 10% dos pacientes com DRC em estágio inicial e aproximadamente metade dos pacientes com DRC em estágio avançado sofrem progressão para insuficiência renal e necessitam de diálise ou transplante para sobreviver. Além disso, a DKD progride de forma particularmente rápida e tem um prognóstico desfavorável, sendo responsável por quase 50% dos casos de doença renal terminal (DRT). A diálise, em particular, é uma terapia onerosa, associada a maus resultados para os pacientes e a elevados custos sociais e económicos. As estratégias para prevenir a progressão para insuficiência renal concentram-se no excelente controle da pressão arterial, na inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) para proteinúria DKD e no controle glicêmico com o uso de inibidores do cotransportador sódio-glicose-2 (SGLT-2) em pacientes com diabetes. Mesmo assim, apesar da otimização destes parâmetros, muitos pacientes com DKD de alto risco evoluirão para insuficiência renal. O dano isquêmico recorrente ao rim falido e fibrótico parece ser uma das vias finais comuns de dano renal progressivo na DKD em estágio avançado, independentemente da causa original da doença renal. Estratégias específicas para alterar esta via na DKD ainda não foram desenvolvidas. Neste contexto, é crucial procurar novas abordagens farmacêuticas ou não farmacêuticas para otimizar o tratamento da DKD.

Com a progressão da DKD, a fibrose intersticial renal se intensifica, levando à isquemia grave e à hipóxia das células renais e, finalmente, à doença renal terminal. Portanto, retardar efetivamente o processo de fibrose renal pode retardar ou até mesmo reverter o processo de DKD. A hipóxia é caracterizada por um fornecimento insuficiente de oxigênio aos órgãos, e o fator induzível por hipóxia (HIF) regula a transcrição gênica na hipóxia. A hipóxia renal apropriada pode ativar o HIF-1α e suprimir o HIF-2α, melhorando a capacidade do rim de se adaptar à hipóxia, reduzindo a atividade da via do fator transformador de crescimento (TGF) -β e inibindo ainda mais o desenvolvimento de fibrose. Portanto, aumentar a expressão de HIF-1 no tecido renal pode ser um novo método para retardar a fibrose intersticial renal e a progressão de DKD para DRT. Estudos anteriores forneceram evidências de que o HIF-1α participa do pré-condicionamento isquêmico remoto (RIP). Os níveis de HIF-1α aumentam significativamente no sangue periférico após a implementação do RIP. Portanto, especulamos que o RIP pode ter um efeito terapêutico na DKD.

O condicionamento isquêmico ocorre quando um episódio transitório de isquemia reduz o efeito de um insulto isquêmico subsequente maior. Níveis semelhantes de proteção podem ser alcançados pelo RIP. RIP é uma fisioterapia não invasiva que induz órgãos vitais remotos a se adaptarem à isquemia por meio de treinamento repetido e de curto prazo de isquemia-reperfusão em órgãos não vitais, como membros, melhorando assim sua tolerância à lesão isquêmica e permitindo-lhes resistir a eventos isquêmicos fatais subsequentes. Estudos clínicos utilizando RIP demonstraram proteção contra dano renal alvo isquêmico em uma variedade de situações clínicas agudas e crônicas. No cenário renal, sabe-se que o RIP realizado em pacientes em diálise anula a isquemia cerebral, cardíaca e hepática que ocorre durante os tratamentos de hemodiálise. O RIP pode desempenhar um papel na redução da incidência de lesão renal aguda associada à cirurgia cardíaca. No entanto, se o RIP pode melhorar a função renal de pacientes com DKD não está claro e merece um estudo mais aprofundado.

Nossa hipótese geral é que o RIP, realizado em pacientes com DKD, poderia atrasar a progressão para insuficiência renal, anulando o dano isquêmico progressivo na insuficiência renal. A presente proposta é um estudo piloto que aborda esta hipótese e tem como objetivo gerar prova de conceito e dados de viabilidade sobre os benefícios do RIP em pacientes com DKD.