Zdalne kondycjonowanie niedokrwienne w leczeniu cukrzycowej choroby nerek (RIC-DKD)

Przewlekła choroba nerek (CKD) to rosnąca epidemia dotykająca 10% populacji na całym świecie. Co istotne, cukrzycowa choroba nerek (DKD) jest główną przyczyną PChN i dotyka około 40% pacjentów chorych na cukrzycę. U około 10% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek we wczesnym stadium i około połowy pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w zaawansowanym stadium dochodzi do progresji do niewydolności nerek i do przeżycia wymagają dializy lub przeszczepu. Co więcej, DKD postępuje szczególnie szybko i ma złe rokowanie, stanowiąc prawie 50% przypadków schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). W szczególności dializa jest uciążliwą terapią związaną ze słabymi wynikami leczenia pacjentów oraz wysokimi kosztami społecznymi i gospodarczymi. Strategie zapobiegania postępowi niewydolności nerek skupiają się na doskonałej kontroli ciśnienia krwi, hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w przypadku białkomoczu DKD oraz kontroli glikemii za pomocą inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2) u pacjentów z cukrzyca. Mimo to, pomimo optymalizacji tych parametrów, u wielu pacjentów z DKD wysokiego ryzyka dojdzie do niewydolności nerek. Nawracające niedokrwienne uszkodzenie niewydolnej i zwłóknionej nerki wydaje się być jedną z najczęstszych dróg postępującego uszkodzenia nerek w późnym stadium DKD, niezależnie od pierwotnej przyczyny choroby nerek. Nie opracowano jeszcze konkretnych strategii zmiany tej ścieżki w DKD. W tym kontekście kluczowe znaczenie ma poszukiwanie nowych podejść farmaceutycznych i niefarmaceutycznych w celu optymalizacji leczenia DKD.

Wraz z postępem DKD narasta zwłóknienie śródmiąższowe nerek, co prowadzi do ciężkiego niedokrwienia i niedotlenienia komórek nerek, a ostatecznie do schyłkowej niewydolności nerek. Dlatego skuteczne opóźnienie procesu zwłóknienia nerek może spowolnić lub nawet odwrócić proces DKD. Niedotlenienie charakteryzuje się niedostatecznym dopływem tlenu do narządów, a czynnik indukowany niedotlenieniem (HIF) reguluje transkrypcję genów w niedotlenieniu. Odpowiednie niedotlenienie nerek może aktywować HIF-1α i tłumić HIF-2α, poprawiając zdolność nerek do adaptacji do niedotlenienia, zmniejszając aktywność szlaku transformującego czynnika wzrostu (TGF)-β i dodatkowo hamując rozwój zwłóknienia. Dlatego zwiększenie ekspresji HIF-1 w tkance nerek może być nową metodą opóźnienia zwłóknienia śródmiąższowego nerek i progresji DKD do ESRD. Poprzednie badania dostarczyły dowodów, że HIF-1α uczestniczy w zdalnym kondycjonowaniu niedokrwiennym (RIP). Po wdrożeniu RIP poziom HIF-1α we krwi obwodowej znacznie wzrasta. Dlatego spekulowaliśmy, że RIP może mieć działanie terapeutyczne w leczeniu DKD.

Kondycjonowanie niedokrwienne występuje, gdy przejściowy epizod niedokrwienia zmniejsza wpływ kolejnego, większego urazu niedokrwiennego. Podobny poziom ochrony można osiągnąć za pomocą protokołu RIP. RIP to nieinwazyjna fizykoterapia, która indukuje odległe narządy życiowe przystosowujące się do niedokrwienia poprzez powtarzane, krótkotrwałe treningi niedokrwienno-reperfuzyjne na narządach nieżywotnych, takich jak kończyny, poprawiając w ten sposób ich tolerancję na uraz niedokrwienny i umożliwiając im wytrzymanie późniejszych śmiertelnych incydentów niedokrwiennych. Badania kliniczne z użyciem RIP wykazały ochronę przed docelowym niedokrwiennym uszkodzeniem nerek w różnych ostrych i przewlekłych stanach klinicznych. Wiadomo, że w przypadku nerek RIP wykonywany u pacjentów dializowanych likwiduje niedokrwienie mózgu, serca i wątroby występujące podczas zabiegów hemodializy. RIP może odgrywać rolę w zmniejszaniu częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek związanego z operacjami kardiochirurgicznymi. Jednakże nie jest jasne, czy RIP może poprawić czynność nerek u pacjentów z DKD i zasługuje na dalsze badania.

Naszą nadrzędną hipotezą jest to, że RIP wykonywana u pacjentów z DKD może opóźnić rozwój niewydolności nerek poprzez zniesienie postępującego uszkodzenia niedokrwiennego niewydolnej nerki. Niniejsza propozycja jest badaniem pilotażowym dotyczącym tej hipotezy i ma na celu wygenerowanie danych potwierdzających słuszność koncepcji i wykonalności w zakresie korzyści stosowania RIP u pacjentów z DKD.