Fjern iskæmisk konditionering til behandling af diabetisk nyresygdom (RIC-DKD)

Kronisk nyresygdom (CKD) er en voksende epidemi, der rammer 10 % af befolkningen på verdensplan. Det er væsentligt, at diabetisk nyresygdom (DKD) er hovedårsagen til CKD og rammer cirka 40 % af patienter med diabetes. Cirka 10 % af patienterne med CKD i et tidligt stadium og cirka halvdelen af ​​patienterne med CKD i fremskreden stadium lider af progression til nyresvigt og kræver dialyse eller transplantation for at overleve. Desuden skrider DKD særligt hurtigt frem og har en dårlig prognose, der tegner sig for næsten 50 % af tilfældene af nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Især dialyse er en byrdefuld terapi forbundet med dårlige patientresultater og høje samfundsmæssige og økonomiske omkostninger. Strategier til forebyggelse af progression til nyresvigt fokuserer på udsøgt blodtrykskontrol, renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS) hæmning for proteinuri DKD og glykæmisk kontrol med brug af natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) hæmmere hos patienter med diabetes. Alligevel vil mange højrisiko-DKD-patienter på trods af optimeringen af ​​disse parametre udvikle sig til nyresvigt. Tilbagevendende iskæmisk skade på den svigtende og fibrotiske nyre ser ud til at være en af ​​de sidste almindelige veje for progressiv nyreskade i DKD i det sene stadie, uanset den oprindelige årsag til nyresygdom. Specifikke strategier til at ændre denne vej i DKD er endnu ikke blevet udviklet. I denne sammenhæng er det afgørende at søge nye farmaceutiske eller ikke-farmaceutiske tilgange til at optimere behandlingen af ​​DKD.

Med progressionen af ​​DKD intensiveres nyre-interstitiel fibrose, hvilket fører til alvorlig iskæmi og hypoxi i nyreceller og i sidste ende fører til ESRD. Derfor kan en effektiv forsinkelse af processen med nyrefibrose bremse eller endda vende processen med DKD. Hypoxi er karakteriseret ved en utilstrækkelig tilførsel af ilt til organer, og hypoxi-inducerbar faktor (HIF) regulerer gentranskription ved hypoxi. Passende renal hypoxi kan aktivere HIF-1α og undertrykke HIF-2α, forbedre nyrernes evne til at tilpasse sig hypoxi, reducere transformerende vækstfaktor (TGF)-β pathway aktivitet og yderligere hæmme udvikling af fibrose. Derfor kan forøgelse af ekspressionen af ​​HIF-1 i nyrevæv være en ny metode til at forsinke renal interstitiel fibrose og progressionen af ​​DKD til ESRD. Tidligere undersøgelser har givet bevis for, at HIF-1α deltager i fjern iskæmisk prækonditionering (RIP). HIF-1α-niveauer er signifikant øget i det perifere blod, efter at RIP er implementeret. Derfor spekulerede vi i, at RIP kan have en terapeutisk effekt på DKD.

Iskæmisk konditionering opstår, når en forbigående episode af iskæmi reducerer effekten af ​​en efterfølgende større iskæmisk fornærmelse. Lignende niveauer af beskyttelse kan opnås med RIP. RIP er en ikke-invasiv fysioterapi, der inducerer fjerntliggende vitale organer til at tilpasse sig iskæmi gennem gentagen, kortvarig iskæmi-reperfusionstræning på ikke-vitale organer såsom lemmer, og derved forbedrer deres tolerance over for iskæmisk skade og gør dem i stand til at modstå efterfølgende fatale iskæmiske hændelser. Kliniske undersøgelser, der anvender RIP, har vist beskyttelse mod iskæmisk målnyreskade i en række akutte og kroniske kliniske indstillinger. I nyremiljøet vides det, at RIP udført hos dialysepatienter ophæver hjerne-, hjerte- og leveriskæmi, der opstår under hæmodialysebehandlinger. RIP kan spille en rolle i at reducere forekomsten af ​​hjertekirurgi-associeret akut nyreskade. Hvorvidt RIP kan forbedre nyrefunktionen hos patienter med DKD er imidlertid uklart og bør undersøges nærmere.

Vores overordnede hypotese er, at RIP, udført hos DKD-patienter, kan forsinke udviklingen til nyresvigt ved at ophæve progressiv iskæmisk skade i den svigtende nyre. Nærværende forslag er et pilotstudie, der adresserer denne hypotese og har til formål at generere proof-of-concept og feasibility-data om fordelene ved RIP hos patienter med DKD.