Kauko-iskeeminen kuntoutus diabeettisen munuaissairauden hoitoon (RIC-DKD)

Krooninen munuaissairaus (CKD) on kasvava epidemia, joka vaikuttaa 10 prosenttiin maailman väestöstä. Merkittävää on, että diabeettinen munuaissairaus (DKD) on CKD:n pääasiallinen syy ja vaikuttaa noin 40 %:iin diabetespotilaista. Noin 10 % potilaista, joilla on varhaisen vaiheen CKD, ja noin puolet potilaista, joilla on pitkälle edennyt CKD, kärsii etenemisestä munuaisten vajaatoimintaan ja tarvitsevat dialyysiä tai elinsiirtoa selviytyäkseen. Lisäksi DKD etenee erityisen nopeasti ja sen ennuste on huono, ja sen osuus on lähes 50 % loppuvaiheen munuaistaudin (ESRD) tapauksista. Erityisesti dialyysi on raskas hoito, joka liittyy huonoihin potilaiden tuloksiin ja korkeisiin yhteiskunnallisiin ja taloudellisiin kustannuksiin. Strategiat munuaisten vajaatoiminnan etenemisen estämiseksi keskittyvät erinomaiseen verenpaineen hallintaan, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) estoon proteinurian DKD:lle ja sokeritasapainon hallintaan käyttämällä natrium-glukoosi-kotransportteri-2:n (SGLT-2) estäjiä potilailla, joilla on diabetes. Silti näiden parametrien optimoinnista huolimatta monet korkean riskin DKD-potilaat etenevät munuaisten vajaatoimintaan. Toistuva iskeeminen vaurio vajaatoiminnassa ja fibroottisessa munuaisessa näyttää olevan yksi viimeisistä yleisimmistä etenevän munuaisvaurion reiteistä myöhäisvaiheen DKD:ssä riippumatta munuaissairauden alkuperäisestä syystä. Erityisiä strategioita tämän polun muuttamiseksi DKD:ssä ei ole vielä kehitetty. Tässä yhteydessä on ratkaisevan tärkeää etsiä uusia farmaseuttisia tai ei-farmaseuttisia lähestymistapoja DKD:n hoidon optimoimiseksi.

DKD:n edetessä munuaisten interstitiaalinen fibroosi voimistuu, mikä johtaa vakavaan iskemiaan ja munuaissolujen hypoksiaan ja johtaa lopulta ESRD:hen. Siksi munuaisfibroosin prosessin tehokas viivästäminen voi hidastaa tai jopa kääntää DKD-prosessin. Hypoksialle on luonteenomaista elinten riittämätön hapen saanti, ja hypoksian aiheuttama tekijä (HIF) säätelee geenin transkriptiota hypoksiassa. Asianmukainen munuaisten hypoksia voi aktivoida HIF-1a:n ja tukahduttaa HIF-2a:n, mikä parantaa munuaisten kykyä sopeutua hypoksiaan, vähentää transformoivan kasvutekijän (TGF)-β-reitin aktiivisuutta ja edelleen estää fibroosin kehittymistä. Siksi HIF-1:n ilmentymisen lisääminen munuaiskudoksessa voi olla uusi menetelmä viivyttää munuaisten interstitiaalista fibroosia ja DKD:n etenemistä ESRD:hen. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että HIF-1α osallistuu etäiskeemiseen esihoitoon (RIP). HIF-1a-tasot lisääntyvät merkittävästi ääreisveressä RIP:n käyttöönoton jälkeen. Siksi arvelimme, että RIP:llä voi olla terapeuttinen vaikutus DKD:hen.

Iskeeminen ehdollisuus tapahtuu, kun ohimenevä iskemiajakso vähentää myöhemmän iskeemisen vamman vaikutusta. RIP:llä voidaan saavuttaa samanlainen suojaustaso. RIP on ei-invasiivinen fysioterapia, joka saa syrjäiset elintärkeät elimet sopeutumaan iskemiaan toistuvan, lyhytaikaisen iskemia-reperfuusioharjoittelun avulla ei-tärkeillä elimillä, kuten raajoilla, mikä parantaa niiden sietokykyä iskeemisille vaurioille ja mahdollistaa niiden kestämisen myöhemmissä kohtalokkaissa iskeemisissä tapahtumissa. RIP:tä käyttävät kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet suojan iskeemistä kohdemunuaisvauriota vastaan ​​useissa akuuteissa ja kroonisissa kliinisissä olosuhteissa. Munuaisissa dialyysipotilaille suoritetun RIP:n tiedetään poistavan hemodialyysihoitojen aikana esiintyvän aivojen, sydämen ja maksan iskemian. RIP:llä voi olla rooli sydänleikkaukseen liittyvän akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuuden vähentämisessä. On kuitenkin epäselvää, voiko RIP parantaa DKD-potilaiden munuaisten toimintaa, ja se on lisätutkimuksen arvoinen.

Yleinen hypoteesimme on, että DKD-potilaille suoritettu RIP voisi viivyttää munuaisten vajaatoiminnan etenemistä kumoamalla etenevän iskeemisen vaurion vajaatoiminnassa. Tämä ehdotus on pilottitutkimus, jossa käsitellään tätä hypoteesia, ja sen tarkoituksena on tuottaa konseptin todisteita ja toteutettavuustietoja RIP:n hyödyistä DKD-potilailla.