Vzdálená ischemická kondicionování pro léčbu diabetického onemocnění ledvin (RIC-DKD)

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je rostoucí epidemie postihující 10 % populace na celém světě. Je příznačné, že diabetické onemocnění ledvin (DKD) je hlavní příčinou CKD a postihuje přibližně 40 % pacientů s diabetem. Přibližně 10 % pacientů s CKD v časném stadiu a přibližně polovina pacientů s CKD v pokročilém stadiu trpí progresí do renálního selhání a vyžadují dialýzu nebo transplantaci, aby přežili. Kromě toho DKD postupuje obzvláště rychle a má špatnou prognózu, což představuje téměř 50 % případů konečného onemocnění ledvin (ESRD). Obzvláště dialýza je zatěžující terapií spojenou se špatnými výsledky pacientů a vysokými společenskými a ekonomickými náklady. Strategie prevence progrese k selhání ledvin se zaměřují na dokonalou kontrolu krevního tlaku, inhibici renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) pro proteinurii DKD a kontrolu glykémie pomocí inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT-2) u pacientů s cukrovka. I tak, i přes optimalizaci těchto parametrů, u mnoha vysoce rizikových pacientů s DKD dojde k selhání ledvin. Opakované ischemické poškození selhávajících a fibrotických ledvin se zdá být jednou z konečných běžných cest progresivního poškození ledvin v pozdním stadiu DKD, bez ohledu na původní příčinu onemocnění ledvin. Specifické strategie pro změnu této dráhy u DKD nebyly dosud vyvinuty. V této souvislosti je klíčové hledat nové farmaceutické nebo nefarmaceutické přístupy k optimalizaci léčby DKD.

S progresí DKD se renální intersticiální fibróza zintenzivňuje, což vede k těžké ischemii a hypoxii ledvinových buněk a nakonec vede k ESRD. Proto účinné oddálení procesu renální fibrózy může zpomalit nebo dokonce zvrátit proces DKD. Hypoxie je charakterizována nedostatečným zásobováním orgánů kyslíkem a hypoxií indukovatelný faktor (HIF) reguluje genovou transkripci při hypoxii. Vhodná renální hypoxie může aktivovat HIF-1α a potlačit HIF-2α, zlepšit schopnost ledvin přizpůsobit se hypoxii, snížit aktivitu dráhy transformujícího růstového faktoru (TGF)-β a dále inhibovat rozvoj fibrózy. Proto zvýšení exprese HIF-1 v renální tkáni může být novou metodou k oddálení renální intersticiální fibrózy a progrese DKD do ESRD. Předchozí studie poskytly důkaz, že HIF-1α se účastní vzdáleného ischemického preconditioningu (RIP). Po implementaci RIP jsou hladiny HIF-1α v periferní krvi významně zvýšeny. Proto jsme spekulovali, že RIP může mít terapeutický účinek na DKD.

K ischemickému podmínění dochází, když přechodná epizoda ischemie snižuje účinek následného většího ischemického poškození. Podobné úrovně ochrany lze dosáhnout pomocí RIP. RIP je neinvazivní fyzikální terapie, která přiměje vzdálené vitální orgány k adaptaci na ischemii opakovaným krátkodobým ischemicko-reperfuzním tréninkem na neživotních orgánech, jako jsou končetiny, čímž se zlepšuje jejich tolerance k ischemickému poškození a umožňuje jim odolat následným fatálním ischemickým příhodám. Klinické studie využívající RIP prokázaly ochranu proti cílovému ischemickému poškození ledvin v různých akutních a chronických klinických situacích. V renálním prostředí je známo, že RIP prováděný u dialyzovaných pacientů ruší mozkovou, srdeční a jaterní ischemii, ke které dochází během hemodialýzy. RIP může hrát roli při snižování výskytu akutního poškození ledvin spojeného s kardiochirurgickou operací. Zda však RIP může zlepšit renální funkce pacientů s DKD, není jasné a stojí za další studium.

Naší zastřešující hypotézou je, že RIP, prováděná u pacientů s DKD, by mohla oddálit progresi k selhání ledvin odstraněním progresivního ischemického poškození selhávajících ledvin. Tento návrh je pilotní studií, která se zabývá touto hypotézou a je zaměřena na generování důkazů konceptu a údajů o proveditelnosti o přínosech RIP u pacientů s DKD.