Fernischämische Konditionierung zur Behandlung diabetischer Nierenerkrankungen (RIC-DKD)

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine wachsende Epidemie, von der weltweit 10 % der Bevölkerung betroffen sind. Bezeichnenderweise ist die diabetische Nierenerkrankung (DKD) die Hauptursache für CNI und betrifft etwa 40 % der Patienten mit Diabetes. Ungefähr 10 % der Patienten mit CKD im Frühstadium und etwa die Hälfte der Patienten mit CKD im fortgeschrittenen Stadium leiden unter einem Fortschreiten des Nierenversagens und benötigen zum Überleben eine Dialyse oder Transplantation. Darüber hinaus schreitet die DKD besonders schnell voran und hat eine schlechte Prognose, da sie für fast 50 % der Fälle von terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) verantwortlich ist. Insbesondere die Dialyse ist eine belastende Therapie, die mit schlechten Ergebnissen für die Patienten und hohen gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Kosten verbunden ist. Strategien zur Verhinderung des Fortschreitens zum Nierenversagen konzentrieren sich auf eine hervorragende Blutdruckkontrolle, die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) bei Proteinurie DKD und die Blutzuckerkontrolle durch den Einsatz von Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Inhibitoren bei Patienten mit Diabetes. Dennoch kommt es trotz der Optimierung dieser Parameter bei vielen Hochrisiko-DKD-Patienten zu einem Nierenversagen. Wiederkehrende ischämische Schäden an der versagenden und fibrotischen Niere scheinen einer der letzten gemeinsamen Wege einer fortschreitenden Nierenschädigung bei DKD im Spätstadium zu sein, unabhängig von der ursprünglichen Ursache der Nierenerkrankung. Spezifische Strategien zur Veränderung dieses Signalwegs bei DKD wurden noch nicht entwickelt. In diesem Zusammenhang ist es von entscheidender Bedeutung, nach neuen pharmazeutischen oder nichtpharmazeutischen Ansätzen zu suchen, um die Behandlung von DKD zu optimieren.

Mit dem Fortschreiten der DKD verstärkt sich die interstitielle Nierenfibrose, was zu schwerer Ischämie und Hypoxie der Nierenzellen und letztendlich zu terminaler Niereninsuffizienz führt. Daher kann eine wirksame Verzögerung des Prozesses der Nierenfibrose den Prozess der DKD verlangsamen oder sogar umkehren. Hypoxie ist durch eine unzureichende Sauerstoffversorgung der Organe gekennzeichnet, und der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF) reguliert die Gentranskription bei Hypoxie. Eine entsprechende Nierenhypoxie kann HIF-1α aktivieren und HIF-2α unterdrücken, wodurch die Anpassungsfähigkeit der Niere an Hypoxie verbessert, die Aktivität des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF)-β-Signalwegs verringert und die Entwicklung von Fibrose weiter gehemmt wird. Daher könnte die Erhöhung der HIF-1-Expression im Nierengewebe eine neue Methode zur Verzögerung der interstitiellen Nierenfibrose und des Fortschreitens von DKD zu ESRD sein. Frühere Studien haben Hinweise darauf geliefert, dass HIF-1α an der entfernten ischämischen Vorkonditionierung (RIP) beteiligt ist. Nach der Implementierung von RIP sind die HIF-1α-Spiegel im peripheren Blut deutlich erhöht. Daher haben wir spekuliert, dass RIP eine therapeutische Wirkung auf DKD haben könnte.

Eine ischämische Konditionierung liegt vor, wenn eine vorübergehende Ischämie-Episode die Wirkung eines nachfolgenden größeren ischämischen Insults verringert. Ähnliche Schutzniveaus können durch RIP erreicht werden. RIP ist eine nicht-invasive physikalische Therapie, die entfernte lebenswichtige Organe durch wiederholtes, kurzfristiges Ischämie-Reperfusionstraining an nicht lebenswichtigen Organen wie Gliedmaßen dazu bringt, sich an die Ischämie anzupassen. Dadurch wird ihre Toleranz gegenüber ischämischen Verletzungen verbessert und es ihnen ermöglicht, nachfolgende tödliche ischämische Ereignisse zu überstehen. Klinische Studien mit RIP haben in verschiedenen akuten und chronischen klinischen Situationen einen Schutz vor ischämischen Zielnierenschäden gezeigt. Es ist bekannt, dass die bei Dialysepatienten durchgeführte RIP im Nierenbereich die während Hämodialysebehandlungen auftretende Hirn-, Herz- und Leberischämie beseitigt. RIP könnte eine Rolle dabei spielen, die Inzidenz akuter Nierenschäden im Zusammenhang mit Herzoperationen zu verringern. Ob RIP jedoch die Nierenfunktion von Patienten mit DKD verbessern kann, ist unklar und bedarf weiterer Untersuchungen.

Unsere übergeordnete Hypothese ist, dass die bei DKD-Patienten durchgeführte RIP das Fortschreiten zum Nierenversagen verzögern könnte, indem sie fortschreitende ischämische Schäden in der versagenden Niere aufhebt. Der vorliegende Vorschlag ist eine Pilotstudie, die sich mit dieser Hypothese befasst und darauf abzielt, Proof-of-Concept- und Machbarkeitsdaten zum Nutzen von RIP bei Patienten mit DKD zu generieren.