気分障害における認知力低下の予防のためのリチウム

気分障害、双極性障害、反復性単極性うつ病は、世界中で最も一般的な精神的健康状態の 1 つです。 研究によると、双極性障害 (BD) の国際的な生涯有病率は 1 型で 0.8%、2 型で最大 2% である一方、大うつ病性障害 (MDD) の有病率は 6.4% の間にあると推定されています。 さらに、チリではMMDの生涯有病率は9.2%、双極性障害では2%です。

研究によって、気分状態に問題がある患者は認知障害の高リスク群であると考えられることが広く示唆されています。 このうち、軽度認知障害 (MCI) は、通常の加齢に伴う予想される認知機能の低下と、より深刻な認知症の機能低下との間の中間段階にあります。 これは、健康な老化と認知症の間の移行前臨床段階と考えられています。 時間の経過とともに、MCI とそのサブタイプについてさまざまな定義が提案されてきましたが、一般に、記憶、注意、言語、実行機能、視覚スキルなどの 1 つ以上の認知領域の測定可能な低下が特徴であり、それが基準を超えています。個人の年齢や学歴に基づいて予想される可能性はありますが、日常活動における個人の独立性を著しく損なうものではありません。また、患者または情報提供者のいずれかによって報告される、これらの認知変化に関する懸念によっても特徴付けられます。 軽度の MCI 患者全員が認知症を発症するわけではありませんが、この状態にある人はリスクが高く、年間転換率は 8% ～ 15% であることが証拠によって示唆されています。 このため、MCI の検出と治療は、早期介入の重要な機会となり、より重度の神経変性疾患の発症を予防または遅延できる可能性があります。 認知症は、いくつかの症状で観察される、集団の認知症状と行動症状を特徴とする症状を表す一般用語です。 国立老化研究所によると、アルツハイマー病協会によると、アルツハイマー病は、通常の機能を妨げる、次の領域のうち少なくとも 2 つにおける以前のレベルの機能およびパフォーマンスからの低下として定義できます。 1) 獲得および記憶する能力新しい情報、2) 複雑なタスクまたは不十分な判断の推論と処理、3) 視空間能力、4) 言語機能、および 5) 性格、行動、または服装。 認知症のすべての原因の中で、アルツハイマー病 (AD) は最も一般的な病型であり、症例の 60 ～ 70% を占めています。

主要なMDDおよびBDが軽度認知障害（MCI）および認知症の発症と密接に関連していることを示す実質的な証拠があります。 研究によると、感情障害を持つ人は特に脆弱であり、一般集団と比較して認知症やその他の神経変性状態を発症するリスクが著しく高いことが示されています。 具体的には、認知症発症のリスク推定値の範囲は、MDD では 1.90 ～ 3.02、BD では 2.36 ～ 5.58 です。 さらに、感情障害に苦しむ人は、糖尿病による変形性関節症などの他の病状と比較した場合、認知症を発症するリスクが 2.5 倍高くなります。 このリスクの増加は、双極性障害の慢性的な性質、認知機能に対する気分エピソードの影響、および 2 つの状態の間で潜在的に共通する根底にある病態生理学的メカニズムなどの要因に関連していると考えられています。

この MCI および認知症のリスクが高いグループのもう 1 つの重要な臨床的側面は、一般集団と比較した場合の症例の早期発症に関連しています。 気分障害における認知機能低下の根底にある病態生理学には、神経炎症、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、神経可塑性障害が含まれており、これらはすべて、MCIやアルツハイマー病（AD）などの神経変性状態で観察されるメカニズムと重複しています。

認知保護剤としてのリチウムの証拠 リチウムは長い間、双極性障害のゴールドスタンダード治療法として認識されており、大うつ病性障害の補助療法としても重要な役割を果たしてきました。 しかし、近年、科学界は、BD および MDD の管理における従来の用途を超えて、リチウムの潜在的な治療用途への関心が高まっていることを示しています。 特に有望な分野の 1 つは、感情障害における認知機能低下の予防です。 リチウムには神経保護特性がある可能性があり、認知症、MCI、およびパーキンソン病などの他の神経変性疾患の差し迫った課題に対処するために活用できる可能性があることを示唆する証拠が増えている。

リチウムの潜在的な神経保護効果の根本的なメカニズムを解明するために行われた研究では、標的が多様であることが示されています。 その神経保護の可能性は、神経変性疾患の発症に関与するいくつかの重要な細胞経路を調節する能力に起因すると考えられます。 例えば、リチウムは、アルツハイマー病の顕著な病理学的特徴であるタウタンパク質の過剰リン酸化において中心的な役割を果たすキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3（GSK-3）を阻害することが示されている。 このリチウムによる GSK-3 の阻害は、アルツハイマー病の病態の特徴の 1 つである神経原線維変化の形成の主な原因である過剰リン酸化タウの蓄積を減らすのに役立ちます。 さらに、リチウムは、神経細胞の生存、シナプス可塑性、神経新生に関与する重要なニューロトロフィンである脳由来神経栄養因子（BDNF）の活性を高めることも判明しています。これらはすべて、神経変性疾患の状況で損なわれます。 リチウム治療によるBDNFの利用可能性の増加は、神経細胞の健康と回復力を促進し、それによって神経変性プロセスの進行を軽減することが示されています。 さらに、リチウムは抗炎症作用と抗酸化作用を発揮し、これらは神経保護特性に関連付けられています。 さらに、抗アポトーシス因子 Bcl-2 のレベルの増加を誘導することによって神経保護効果も発揮し、それによって神経細胞死を抑制し、細胞の生存を促進する可能性があります。 Bcl-2 レベルを高め、アポトーシスを阻害するリチウムのこの作用は、神経変性状態のさまざまな in vitro および in vivo モデルで観察されており、これがリチウムが神経保護特性を生み出す重要なメカニズムであることを示唆しています。 さらに、リチウムは酸化ストレス経路、ミトコンドリア機能、神経炎症を調節することがわかっており、これらはすべて神経変性疾患の病因に関係しています。 これらの複数の経路を標的とすることで、リチウムは神経保護に対して多面的なアプローチを示し、認知症および関連する神経変性状態の予防と管理における潜在的な治療的有用性に貢献する可能性があります。 総合すると、これらの発見は、リチウムが認知症やその他の神経変性状態の予防と管理のための治療薬として大きな可能性を秘めている可能性があることを示唆しています。

感情障害における認知症の予防におけるリチウムの神経認知的役割。

20年以上追跡された気分障害患者のコホートから得られた有益な臨床証拠が2007年に報告された。 これらの被験者におけるリチウムによる長期治療は、リチウム治療を受けていない患者と比較して認知症の有病率の低下と関連していることが観察されました。 他の症例対照研究では、慢性リチウム療法を受けている双極性障害の平穏な高齢の患者では、そうでない患者に比べてアルツハイマー病の有病率が有意に低いことが判明した。

有望な研究手段の 1 つは、軽度認知障害 (MCI) や認知症の予防におけるリチウムの使用です。 最近の研究では、低用量のリチウム (1 日あたり 300 mcgr ～ 50 mg) が重大な副作用なしに神経保護効果をもたらす可能性があることが示唆されています。 この微量投与量は、毒性を最小限に抑えながら神経保護経路を活性化するのに十分であると仮説が立てられています。

この提案は、これらの症状を発症するリスクのある個人の認知機能に対するリチウムの影響を調査することを目的としています。 これは、認知機能低下の進行を緩和する上でのリチウムの潜在的な利点を判断することを目的としています。 さらに、この研究は、神経保護におけるリチウムの役割と、神経変性疾患の負担を軽減することを目的とした公衆衛生介入に対するリチウムの潜在的な影響についての理解に貢献するでしょう。

本研究は、大規模で適切に設計されたランダム化比較試験で、認知機能低下と認知症の予防におけるリチウム微量補給の有効性を調べることにより、この既存の証拠に基づいて構築することを目的としています。 具体的には、この研究では、認知的に健康な気分障害患者または既存のMCI患者を、低用量リチウムサプリメント（1日50mg）またはプラセボのいずれかに無作為に割り付け、主要アウトカムはMCIの発生率または既存のMCIの悪化とする。

II.仮説 一般 微量のリチウム投与を受けた気分状態の患者は、プラセボを投与された患者と比較して、MCI の発生率が低いか、既存の MCI の悪化が少ないでしょう。

具体的なA. 微量のリチウム（50 mg/日）は、プラセボを投与された患者と比較して、気分状態に問題のある患者において、新たに診断されたMCIまたは既存のMCIの悪化を予防するのに有効である。

B. プラセボと比較して、微量のリチウム投与量に関連する有害事象の割合に差はありません。

C. アクティブアームにおけるリチウム反応を予測できる臨床的特徴が存在するでしょう。

Ⅲ．目標

一般的な目標:

A. 既存の気分疾患（すなわち、単極性うつ病または双極性疾患）の高リスク因子を持つ患者における軽度認知障害の予防におけるリチウムの有効性を調べること。 主要アウトカムは、新たに診断された軽度認知障害（MCI）の発生率または既存のMCIの悪化である。

B. 探索的分析で、このサンプルにおける良好なリチウム反応の臨床予測因子を評価する。 これらの分析では、自殺、死亡率、生活の質、機能障害、および全体的な医学的罹患率に対するリチウムの影響も評価されます。

具体的な目標:

一般目標 A について

1. リチウム群とプラセボ群における新たに診断されたMCIの発生率を決定します。
2. リチウム群とプラセボ群における、すでに診断されているMCIの悪化の発生率を判定する
3. 両方のグループの認知機能低下の軌跡を時間の経過とともに比較します。
4. 研究期間全体にわたって標準化された評価を使用して認知機能を測定します。
5. 2 つのグループ間の認知機能低下のプロファイルの進行を比較します。

一般目標 B の場合:

1. リチウムに対する陽性反応の人口統計学的および臨床的予測因子を特定します。
2. 生活の質や機能障害などの二次的結果に対するリチウムの影響を評価します。
3. リチウム治療に関連する有害事象を監視し、記録する
4. 微量のリチウム投与量の安全性プロファイルを分析します。

手順 上記の各精神科施設において、適格な被験者はプライマリケア精神科の一環として研究に参加するよう招待されます。 興味があれば、研究の研究者の一人から連絡があり、資格基準が満たされていることを確認します。 ベースライン評価時に包含基準を満たし、除外基準を満たさない被験者は試験に含まれます。 同意した後、被験者はベースライン評価を受けるように招待されます。

ランダム化 参加者は、微量リチウムまたはプラセボの 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられ、各グループは 125 人の被験者で構成されます。 ブロックのランダム化は、診断（双極性対MDD）、性別、年齢、およびベースラインの認知障害（臨床的には実行機能障害、注意障害、および/または作業能力の低下または短期性の低下と定義される）の有無によって階層化されます。メモリ）。 他のRCTで実施されているように、均等化ランダム化は、過去の臨床歴や患者の好みが一方の治療群における副作用の過度のリスクを示している場合、被験者および/または臨床医が2つの治療群のうちの1つを除外できるようにすることで、リスクを最小限に抑えるために使用されます。腕の。

介入 すべての参加者は、研究が実施されている間、通常の臨床治療を受けます。 リチウムを除くすべての向精神薬は、標準治療に従って投与することが許可されます。 この研究では、他の薬剤の補助として、リチウムまたはプラセボ群へのランダム化を定義しました。

• 介入群: リチウム 50 mg 経口錠剤/日 (微量用量)。
• コントロールアーム: プラセボ錠剤。

評価 どちらのグループでも、評価はベースラインで実施され、その後は盲目の研究者によって今後 4 年間にわたり 6 か月ごとに実施されます。 調査研究者は、患者、介護者、臨床医との面接、および/またはカルテの評価に基づいてこの診断を下します。

データ分析 一次分析（完全な治療意図による）は、リチウム対プラセボに割り当てられた患者の、予定された治療期間中の主要転帰に定義されたMCIの検出またはMCIの悪化のいずれかが検出されるまでの時間の生存分析である。 予定されたフォローアップ期間中の最初のイベント（新たに診断されたMCIまたは既存のMCIの悪化）までの時間を2つのグループ間で比較します。 経過観察期間は、イベントが発生せずに経過観察ができない患者については、利用可能な最後の評価時に打ち切られる。 ランダム化からイベントまでの時間はカプラン マイヤー曲線によって要約され、ログ ランク テストと比較されます。 治療効果の大きさを推定するために、Cox 回帰を使用して 95% CI のハザード比 (HR) が計算されます。 比例ハザードの仮定は、シェーンフェルト残差の分析によって正式にテストされます。 すべての分析はSTATAで実行されます。

サンプルサイズと検出力 250 人の被験者を登録する予定です。 私たちのパイロット臨床経験で観察された効果と変動の大きさに基づいて、サンプルサイズ 250 人の被験者では検出力 0.80 が達成されると予測されます。 人生の30代と40代から始まる5年間のオッズ比（OR）は0.2であり、気分障害患者の絶対率は22％であるのに対し、非気分障害対照患者では5％であると報告されています。 平均年齢は68歳でした。 これらの結果に基づいて、250 人の被験者のサンプル全体の推定ハザード比 (HR) は 0.7 であると予想されます。