Lit w zapobieganiu pogorszeniu funkcji poznawczych w chorobach nastroju

Zaburzenia nastroju, choroba afektywna dwubiegunowa i nawracająca depresja jednobiegunowa należą do najczęstszych schorzeń psychicznych na świecie. Badania szacują, że międzynarodowa częstość występowania choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) w ciągu całego życia wynosi 0,8% dla typu 1 i do 2% dla typu 2, podczas gdy w przypadku dużej depresji (MDD) wskaźniki chorobowości wahają się od 6,4%. Ponadto w Chile częstość występowania MMD w ciągu całego życia wynosi 9,2%, a w przypadku jakiejkolwiek choroby afektywnej dwubiegunowej 2%.

Badania szeroko sugerują, że pacjentów z zaburzeniami nastroju uważa się za grupę wysokiego ryzyka zaburzeń funkcji poznawczych. Wśród nich łagodne zaburzenia poznawcze (MCI) stanowią etap pośredni między oczekiwanym pogorszeniem funkcji poznawczych w wyniku normalnego starzenia się a poważniejszym pogorszeniem się demencji. Uważa się, że jest to etap przejściowo-przedkliniczny pomiędzy zdrowym starzeniem się a demencją. Z biegiem czasu zaproponowano różne definicje MCI i jego podtypów, ale ogólnie charakteryzuje się ono wymiernym spadkiem w jednej lub większej liczbie dziedzin poznawczych, takich jak pamięć, uwaga, język, funkcje wykonawcze czy umiejętności wizualne, przekraczającym to, co można się spodziewać, biorąc pod uwagę wiek i wykształcenie danej osoby, ale nie wpływa to znacząco na niezależność jednostki w codziennych czynnościach; charakteryzuje się także obawami dotyczącymi tych zmian poznawczych, zgłaszanych przez pacjenta lub informatora. Chociaż nie u wszystkich osób z łagodnym MCI rozwinie się demencja, dowody sugerują, że u osób z tą chorobą ryzyko jest wyższe, a roczny współczynnik konwersji waha się od 8% do 15% rocznie. Dlatego wykrywanie i leczenie MCI stanowi kluczową szansę na wczesną interwencję i potencjalne zapobieganie lub opóźnianie wystąpienia poważniejszych chorób neurodegeneracyjnych. Demencja to ogólny termin opisujący stan charakteryzujący się grupą objawów poznawczych i behawioralnych, obserwowany w kilku schorzeniach. Według National Institute on Aging-Alzheimer's Association można je zdefiniować jako pogorszenie się poprzedniego poziomu funkcjonowania i wydajności w co najmniej dwóch z następujących obszarów, które muszą zakłócać normalne funkcjonowanie: 1) zdolność nabywania i zapamiętywania nowe informacje, 2) rozumowanie i radzenie sobie ze złożonymi zadaniami lub słaba ocena sytuacji, 3) zdolności wzrokowo-przestrzenne, 4) funkcje językowe i 5) osobowość, zachowanie lub zachowanie. Spośród wszystkich przyczyn demencji najczęstszą postacią jest choroba Alzheimera (AD), stanowiąca 60–70% przypadków.

Istnieją istotne dowody wskazujące, że poważne MDD i ChAD są ściśle powiązane z rozwojem łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) i demencji. Badania wykazały, że osoby z zaburzeniami afektywnymi są szczególnie bezbronne i wykazują znacznie wyższe ryzyko rozwoju demencji i innych chorób neurodegeneracyjnych w porównaniu z populacją ogólną. W szczególności szacunkowe ryzyko rozwoju demencji waha się od 1,90 do 3,02 dla MDD i od 2,36 do 5,58 dla ChAD. Co więcej, u osób cierpiących na zaburzenia afektywne ryzyko wystąpienia demencji jest również 2,5 razy wyższe w porównaniu z innymi schorzeniami, takimi jak choroba zwyrodnieniowa stawów czy cukrzyca. Uważa się, że to zwiększone ryzyko wiąże się z takimi czynnikami, jak przewlekły charakter choroby afektywnej dwubiegunowej, wpływ epizodów nastroju na funkcje poznawcze oraz potencjalne wspólne mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw obu chorób.

Inny ważny aspekt kliniczny w przypadku tej grupy wysokiego ryzyka MCI i otępienia wiąże się z wcześniejszą prezentacją przypadków w porównaniu z populacją ogólną. Patofizjologia leżąca u podstaw pogorszenia funkcji poznawczych w zaburzeniach nastroju obejmuje zapalenie układu nerwowego, stres oksydacyjny, dysfunkcję mitochondriów i upośledzoną neuroplastyczność, a wszystkie one pokrywają się z mechanizmami obserwowanymi w stanach neurodegeneracyjnych, takich jak MCI i choroba Alzheimera (AD).

Lit jako środek chroniący funkcje poznawcze Lit od dawna uznawany jest za złoty standard w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a także odgrywa znaczącą rolę jako lek wspomagający w leczeniu dużej depresji. Jednakże w ostatnich latach społeczność naukowa wykazała rosnące zainteresowanie potencjalnymi zastosowaniami terapeutycznymi litu, wykraczającymi poza jego tradycyjne zastosowanie w leczeniu BD i MDD. Szczególnie obiecującym obszarem jest zapobieganie pogorszeniu funkcji poznawczych w zaburzeniach afektywnych. Coraz więcej dowodów sugeruje, że lit może mieć właściwości neuroprotekcyjne, które można wykorzystać, aby stawić czoła palącym wyzwaniom związanym z demencją, MCI i innymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, takimi jak między innymi choroba Parkinsona.

Badania przeprowadzone w celu określenia mechanizmów leżących u podstaw potencjalnego neuroprotekcyjnego działania litu wykazały różnorodność celów. Jego potencjał neuroprotekcyjny można przypisać zdolności do modulowania kilku kluczowych szlaków komórkowych zaangażowanych w patogenezę chorób neurodegeneracyjnych. Na przykład wykazano, że lit hamuje kinazę syntazy glikogenu-3 (GSK-3), kinazę odgrywającą kluczową rolę w hiperfosforylacji białka tau, charakterystycznej patologicznej cechy choroby Alzheimera. To hamowanie GSK-3 przez lit pomaga zmniejszyć gromadzenie się hiperfosforylowanego tau, które jest główną przyczyną powstawania splątków neurofibrylarnych, jednej z charakterystycznych cech patologicznych choroby Alzheimera. Co więcej, stwierdzono również, że lit zwiększa aktywność neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), kluczowej neurotrofiny biorącej udział w przetrwaniu neuronów, plastyczności synaptycznej i neurogenezie – a wszystkie te czynniki są zagrożone w kontekście chorób neurodegeneracyjnych. Wykazano, że zwiększona dostępność BDNF w wyniku leczenia litem sprzyja zdrowiu i odporności neuronów, łagodząc w ten sposób postęp procesów neurodegeneracyjnych. Dodatkowo lit działa przeciwzapalnie i przeciwutleniająco, co powiązano z jego właściwościami neuroprotekcyjnymi. Co więcej, może również wywierać działanie neuroprotekcyjne poprzez indukowanie wzrostu poziomu czynnika antyapoptotycznego Bcl-2, hamując w ten sposób śmierć neuronów i promując przeżycie komórek. To działanie litu polegające na zwiększaniu poziomu Bcl-2 i hamowaniu apoptozy zaobserwowano w różnych modelach chorób neurodegeneracyjnych in vitro i in vivo, co sugeruje, że jest to kluczowy mechanizm, dzięki któremu lit wytwarza swoje właściwości neuroprotekcyjne. Ponadto stwierdzono, że lit moduluje szlaki stresu oksydacyjnego, funkcję mitochondriów i stany zapalne układu nerwowego – a wszystkie te czynniki odgrywają rolę w etiologii chorób neurodegeneracyjnych. Działając na te liczne szlaki, lit wykazuje wieloaspektowe podejście do neuroprotekcji, co może przyczynić się do jego potencjalnej użyteczności terapeutycznej w zapobieganiu i leczeniu demencji i pokrewnych schorzeń neurodegeneracyjnych. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że lit może być niezwykle obiecujący jako środek terapeutyczny w zapobieganiu i leczeniu demencji i innych schorzeń neurodegeneracyjnych.

Neurokognitywna rola litu w profilaktyce otępienia w chorobach afektywnych.

W 2007 roku zgłoszono przełomowe dowody kliniczne pochodzące z badania kohorty pacjentów cierpiących na choroby nastroju obserwowanych przez ponad dwadzieścia lat. Zaobserwowano, że długotrwałe leczenie litem u tych osób wiązało się z mniejszą częstością występowania otępienia w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi litu. Inne badanie kliniczno-kontrolne wykazało, że częstość występowania choroby Alzheimera była znacznie niższa u starszych pacjentów z eutymią z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy otrzymywali przewlekłą terapię litem w porównaniu z tymi, którzy nie byli leczeni.

Obiecującym kierunkiem badań jest zastosowanie litu w zapobieganiu łagodnym upośledzeniom funkcji poznawczych (MCI) i demencji. Ostatnie badania sugerują, że lit w małych dawkach (od 300 mcgr do 50 mg/dzień) może zapewniać korzyści neuroprotekcyjne bez znaczących skutków ubocznych. Przypuszcza się, że ta śladowa dawka wystarczy do aktywacji szlaków neuroprotekcyjnych przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności.

Niniejsza propozycja ma na celu zbadanie wpływu litu na funkcje poznawcze u osób zagrożonych rozwojem tych schorzeń. Jego celem jest określenie potencjalnych korzyści stosowania litu w łagodzeniu postępu pogorszenia funkcji poznawczych. Ponadto badania te przyczynią się do zrozumienia roli litu w neuroprotekcji i jego potencjalnych konsekwencji dla interwencji w zakresie zdrowia publicznego mających na celu zmniejszenie obciążenia chorobami neurodegeneracyjnymi.

Niniejsze badanie ma na celu wykorzystanie istniejących dowodów poprzez sprawdzenie skuteczności suplementacji śladowymi ilościami litu w zapobieganiu pogorszeniu funkcji poznawczych i demencji w dużym, dobrze zaprojektowanym, randomizowanym badaniu kontrolowanym. W szczególności w badaniu tym losowo przydzieleni zostaną zdrowi poznawczo pacjenci z zaburzeniami nastroju lub pacjenci z istniejącymi wcześniej MCI do grupy otrzymującej suplement litu w małych dawkach (50 mg na dobę) lub placebo, przy czym głównym punktem końcowym będzie częstość występowania MCI lub pogorszenie istniejącego MCI.

II. HIPOTEZA Ogólne U pacjentów z zaburzeniami nastroju, narażonych na śladowe dawki litu, częstość występowania MCI lub mniejsze nasilenie istniejących wcześniej MCI będzie występowała w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Specyficzne A. Śladowe dawki litu (50 mg/dzień) będą skuteczne w zapobieganiu nowo zdiagnozowanemu MCI lub pogorszeniu istniejącego MCI u pacjentów z zaburzeniami nastroju w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

B. Nie będzie różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze śladową dawką litu w porównaniu z placebo.

C. Wystąpią cechy kliniczne, które mogą przewidywać reakcję na lit w ramieniu aktywnym.

III. CELE

Cele ogólne:

A. Zbadanie skuteczności litu w zapobieganiu łagodnym upośledzeniom funkcji poznawczych u pacjentów z czynnikiem wysokiego ryzyka w postaci istniejących wcześniej chorób nastroju (tj. depresji jednobiegunowej lub choroby afektywnej dwubiegunowej). Pierwszorzędowym rezultatem jest występowanie nowo zdiagnozowanych łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) lub pogorszenie istniejących wcześniej MCI.

B. Ocena, w analizie eksploracyjnej, klinicznych czynników prognostycznych dobrej odpowiedzi na lit w tej próbce. Analizy te pozwolą również ocenić wpływ litu na samobójstwa, śmiertelność, jakość życia, upośledzenie funkcjonalne i ogólną zachorowalność.

Cele szczegółowe:

Dla celu ogólnego A

1. Określ częstość występowania nowo zdiagnozowanych MCI w grupach otrzymujących lit i placebo.
2. Określ częstość pogorszenia już zdiagnozowanego MCI w grupach otrzymujących lit i placebo
3. Porównaj trajektorie pogorszenia funkcji poznawczych w czasie dla obu grup.
4. Zmierz funkcje poznawcze za pomocą standardowych ocen w okresie badania.
5. Porównaj postęp profili pogorszenia funkcji poznawczych pomiędzy obiema grupami.

Dla celu ogólnego B:

1. Zidentyfikuj demograficzne i kliniczne czynniki prognostyczne pozytywnej reakcji na lit.
2. Ocenić wpływ litu na drugorzędne wyniki, takie jak jakość życia i upośledzenie funkcjonalne.
3. Monitoruj i dokumentuj wszelkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem litem
4. Przeanalizuj profil bezpieczeństwa śladowych dawek litu.

Procedury W każdej z wymienionych placówek psychiatrycznych kwalifikujące się osoby zostaną zaproszone do udziału w badaniu w ramach psychiatrii podstawowej opieki zdrowotnej. W przypadku zainteresowania skontaktuje się z nimi jeden z badaczy biorących udział w badaniu w celu potwierdzenia, że ​​kryteria kwalifikowalności zostały spełnione. Do badania zostaną włączeni ci pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia podczas oceny początkowej. Po wyrażeniu zgody osoby badane zostaną zaproszone do poddania się ocenie wyjściowej.

Randomizacja Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch ramion: litu w dawce śladowej lub placebo, każda grupa składająca się z 125 uczestników. Randomizacja blokowa będzie stratyfikowana ze względu na diagnozę (choroba afektywna dwubiegunowa vs MDD), płeć, dekadę wieku oraz obecność lub brak jakichkolwiek wyjściowych zaburzeń poznawczych (zdefiniowanych klinicznie jako obecność dysfunkcji wykonawczych, upośledzenie uwagi i/lub słabą pracę lub krótkotrwałe pamięć). Randomizacja Equipoise, tak jak została wdrożona w innych RCT, zostanie zastosowana w celu zminimalizowania ryzyka poprzez umożliwienie pacjentom i/lub klinicystom wykluczenia jednego z dwóch ramion leczenia, jeśli wcześniejsza historia kliniczna i/lub preferencje pacjenta wskazują na nadmierne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w jednym ramion.

Interwencje W czasie trwania badania wszyscy uczestnicy otrzymają zwykłe leczenie kliniczne. Wszystkie leki psychotropowe będą mogły być podawane zgodnie ze standardami opieki, z wyjątkiem litu. W badaniu zdefiniowano randomizację do grupy otrzymującej lit lub placebo jako uzupełnienie innych leków.

• Ramię interwencyjne: Lit w dawce doustnej 50 mg na dobę (dawki śladowe).
• Ramię kontrolne: tabletka placebo.

Oceny W obu grupach oceny będą przeprowadzane na początku badania, a następnie co sześć miesięcy przez kolejne cztery lata przez niewidomych badaczy. Badacze w ramach badania postawią tę diagnozę na podstawie wywiadów z pacjentem, opiekunami, lekarzami i/lub ocen zawartych w kartotekach.

Analiza danych Podstawową analizą (w oparciu o pełny zamiar leczenia) będzie analiza przeżycia czasu do wykrycia MCI lub pogorszenia MCI, jak zdefiniowano dla głównego wyniku w zaplanowanym okresie leczenia pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej lit w porównaniu z placebo. Czas do pierwszego zdarzenia (nowo zdiagnozowanego MCI lub pogorszenie już istniejącego) podczas zaplanowanej wizyty kontrolnej zostanie porównany w obu grupach. Czas obserwacji zostanie ocenzurowany na podstawie ostatniej dostępnej oceny u pacjentów, którzy nie będą mieli czasu na obserwację bez zdarzenia. Czas od randomizacji do zdarzenia zostanie podsumowany za pomocą krzywych Kaplana-Meiera i porównany z testem log-rank. Współczynniki ryzyka (HR) z 95% CI zostaną obliczone za pomocą regresji Coxa w celu oszacowania wielkości efektu leczenia. Założenie o proporcjonalnym hazardzie zostanie formalnie sprawdzone za pomocą analizy reszt Schoenfelda. Wszystkie analizy zostaną wykonane za pomocą STATA.

Wielkość i moc próby Planuje się włączenie do badania 250 osób. W oparciu o wielkość efektu i zmienność zaobserwowaną w naszym pilotażowym doświadczeniu klinicznym, przewiduje się, że próba licząca 250 osób osiągnie moc 0,80. Donoszono, że iloraz szans (OR) wynosi 0,2 w ciągu 5 lat, począwszy od trzeciej i czwartej dekady życia, z bezwzględnymi wskaźnikami wynoszącymi 22% u pacjentów z zaburzeniami nastroju w porównaniu z 5% w grupie kontrolnej bez zaburzeń nastroju. Średni wiek wynosił 68 lat. W oparciu o te ustalenia oczekuje się, że szacowany współczynnik ryzyka (HR) wyniesie 0,7 dla naszej ogólnej próby obejmującej 250 uczestników.