Litium mielialasairauksien kognitiivisen heikkenemisen ehkäisyyn

Mielialahäiriöt, kaksisuuntainen mielialahäiriö ja toistuva unipolaarinen masennus ovat yleisimpiä mielenterveysongelmia maailmanlaajuisesti. Tutkimusten mukaan kaksisuuntaisen mielialahäiriön (BD) elinikäinen kansainvälinen esiintyvyys on 0,8 % tyypin 1 kohdalla ja jopa 2 % tyypin 2 osalta, kun taas vakavan masennushäiriön (MDD) esiintyvyys on 6,4 %. Lisäksi Chilessä MMD:n elinikäinen esiintyvyys on 9,2 % ja minkä tahansa kaksisuuntaisen mielialahäiriön 2 %.

Tutkimukset ovat laajalti ehdottaneet, että mielialahäiriöistä kärsiviä potilaita pidetään korkean riskiryhmänä kognitiivisten heikentymien suhteen. Näistä lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI) on välivaihe normaalin ikääntymisen odotetun kognitiivisen heikkenemisen ja vakavamman dementian vähenemisen välillä. Sitä pidetään siirtymä-prekliinisenä vaiheena terveen ikääntymisen ja dementian välillä. Ajan myötä MCI:lle ja sen alatyypeille on ehdotettu erilaisia ​​määritelmiä, mutta yleensä sille on ominaista yhden tai useamman kognitiivisen alueen, kuten muistin, huomion, kielen, toimeenpanotoiminnon tai visuaalisten taitojen, mitattavissa oleva heikkeneminen, joka ylittää saattaa olla odotettavissa yksilön iän ja koulutustaustan perusteella, mutta se ei heikennä merkittävästi yksilön itsenäisyyttä jokapäiväisessä toiminnassa; sille on myös ominaista huolet näistä kognitiivisista muutoksista, jotka joko potilas tai informantti on ilmoittanut. Vaikka kaikki henkilöt, joilla on lievä MCI, eivät kehitä dementiaa, todisteet viittaavat siihen, että tämän sairauden sairastavilla on suurempi riski, ja vuotuiset muuntokertoimet vaihtelevat 8 prosentista 15 prosenttiin vuodessa. Tästä syystä MCI:n havaitseminen ja hoitaminen on kriittinen mahdollisuus varhaiseen puuttumiseen ja mahdollisesti vakavampien hermostoa rappeuttavien sairauksien puhkeamisen ehkäisemiseen tai viivästymiseen. Dementia on yleinen termi kuvaamaan tilaa, jolle on ominaista ryhmä kognitiivisia ja käyttäytymisoireita, joita havaitaan useissa olosuhteissa. National Institute on Aging-Alzheimer's Associationin mukaan se voidaan määritellä aiemmista toiminta- ja suoritustasoista laskuksi vähintään kahdella seuraavista alueista, joiden täytyy häiritä tavallista toimintaa: 1) kyky hankkia ja muistaa uutta tietoa, 2) monimutkaisten tehtävien päättely ja käsittely tai huono harkintakyky, 3) visuaaliset kyvyt, 4) kielitoiminnot ja 5) persoonallisuus, käyttäytyminen tai käyttäytyminen. Kaikista dementian syistä Alzheimerin tauti (AD) on yleisin muoto, joka edustaa 60–70 % tapauksista.

On olemassa huomattavaa näyttöä, joka osoittaa, että vakavat MDD ja BD liittyvät läheisesti lievän kognitiivisen vajaatoiminnan (MCI) ja dementian kehittymiseen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että henkilöt, joilla on mielialahäiriöitä, ovat erityisen haavoittuvia, ja heillä on huomattavasti suurempi riski sairastua dementiaan ja muihin hermostoa rappeutuviin sairauksiin verrattuna yleiseen väestöön. Tarkemmin sanottuna dementian kehittymisen riskiarviot vaihtelevat välillä 1,90-3,02 MDD:n osalta ja 2,36-5,58 BD:n osalta. Lisäksi mielialahäiriöistä kärsivillä ihmisillä on 2,5 kertaa suurempi riski sairastua dementiaan verrattuna muihin sairauksiin, kuten diabeteksen nivelrikkoon. Tämän lisääntyneen riskin uskotaan liittyvän tekijöihin, kuten kaksisuuntaisen mielialahäiriön krooniseen luonteeseen, mielialakohtausten vaikutukseen kognitiivisiin toimintoihin ja mahdollisiin yhteisiin taustalla oleviin patofysiologisiin mekanismeihin näiden kahden sairauden välillä.

Toinen tärkeä kliininen näkökohta tässä korkeassa MCI- ja dementiaryhmän riskissä liittyy tapausten aikaisempaan esittelyyn verrattuna yleiseen väestöön. Mielialahäiriöiden kognitiivisen heikkenemisen taustalla oleva patofysiologia sisältää hermoston tulehdusta, oksidatiivista stressiä, mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja heikentynyttä neuroplastisuutta, jotka kaikki ovat päällekkäisiä hermosolujen rappeutumistiloissa, kuten MCI:ssä ja Alzheimerin taudissa (AD), havaittujen mekanismien kanssa.

Litium todisteena kognitiivisena suoja-aineena Litium on pitkään tunnustettu kaksisuuntaisen mielialahäiriön kultaiseksi standardihoidoksi, ja sillä on myös ollut merkittävä rooli vakavan masennushäiriön lisähoitona. Viime vuosina tiedeyhteisö on kuitenkin osoittanut kasvavaa kiinnostusta litiumin mahdollisiin terapeuttisiin sovelluksiin sen perinteisen käytön lisäksi BD:n ja MDD:n hoidossa. Yksi erityisen lupaava alue on mielialahäiriöiden kognitiivisen heikkenemisen ehkäisy. Yhä useammat todisteet ovat osoittaneet, että litiumilla saattaa olla hermostoa suojaavia ominaisuuksia, joita voitaisiin hyödyntää dementian, MCI:n ja muiden hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Parkinsonin taudin, aiheuttamien kiireellisten haasteiden ratkaisemiseksi.

Litiumin mahdollisten hermostoa suojaavien vaikutusten taustalla olevien mekanismien määrittämiseksi tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet erilaisia ​​kohteita. Sen hermoja suojaava potentiaali voidaan katsoa johtuvan sen kyvystä moduloida useita tärkeitä solureittejä, jotka liittyvät hermostoa rappeutuvien sairauksien patogeneesiin. Esimerkiksi litiumin on osoitettu estävän glykogeenisyntaasikinaasi-3:a (GSK-3), kinaasia, jolla on keskeinen rooli tau-proteiinin hyperfosforylaatiossa, joka on Alzheimerin taudin tunnusomainen patologinen piirre. Tämä litiumin aiheuttama GSK-3:n esto auttaa vähentämään hyperfosforyloituneen tau:n kertymistä, mikä on merkittävä tekijä neurofibrillaaristen kimppujen muodostumisessa, joka on yksi Alzheimerin taudin patologian tunnusomaisista tunnusmerkeistä. Lisäksi litiumin on myös havaittu lisäävän aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF), joka on tärkeä neurotrofiini, joka osallistuu hermosolujen eloonjäämiseen, synaptiseen plastisuuteen ja neurogeneesiin, aktiivisuutta - jotka kaikki ovat vaarassa hermostoa rappeutuvien sairauksien yhteydessä. Litiumkäsittelystä johtuvan BDNF:n lisääntyneen saatavuuden on osoitettu edistävän hermosolujen terveyttä ja joustavuutta, mikä vähentää hermostoa rappeuttavien prosessien etenemistä. Lisäksi litiumilla on anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia vaikutuksia, jotka on yhdistetty sen hermoja suojaaviin ominaisuuksiin. Lisäksi se voi myös käyttää hermoja suojaavia vaikutuksiaan indusoimalla anti-apoptoottisen tekijän Bcl-2 pitoisuuksia, mikä estää hermosolujen kuolemaa ja edistää solujen eloonjäämistä. Tämä litiumin vaikutus Bcl-2-tasojen lisäämiseen ja apoptoosin estämiseen on havaittu erilaisissa hermostoa rappeutuvien tilojen in vitro- ja in vivo -malleissa, mikä viittaa siihen, että se on avainmekanismi, jonka kautta litium tuottaa hermoja suojaavia ominaisuuksia. Lisäksi litiumin on havaittu moduloivan oksidatiivisia stressireittejä, mitokondrioiden toimintaa ja hermoston tulehduksia - jotka kaikki liittyvät hermostoa rappeutuvien häiriöiden etiologiaan. Kohdistamalla näihin moniin reitteihin litiumilla on monipuolinen lähestymistapa hermosolujen suojaamiseen, mikä voi edistää sen mahdollista terapeuttista käyttöä dementian ja siihen liittyvien hermostoa rappeutuvien tilojen ehkäisyssä ja hoidossa. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että litiumilla saattaa olla merkittävä lupaus terapeuttisena aineena dementian ja muiden hermostoa rappeuttavien tilojen ehkäisyssä ja hoidossa.

Litiumin neurokognitiivinen rooli dementian ehkäisyssä mielialahäiriöissä.

Vuonna 2007 raportoitiin kliinisiä todisteita, jotka saatiin mielialasairauksia sairastavien potilaiden ryhmästä, jota seurattiin yli 20 vuoden ajan. Havaittiin, että näillä potilailla pitkäaikaiseen litiumhoitoon liittyi pienempi dementian esiintyvyys verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet litiumhoitoa. Toisessa tapauskontrollitutkimuksessa havaittiin, että Alzheimerin taudin esiintyvyys oli merkittävästi pienempi iäkkäillä eutymiapotilailla, joilla oli kaksisuuntainen mielialahäiriö ja jotka olivat kroonista litiumhoitoa, verrattuna niihin, jotka eivät olleet saaneet.

Yksi lupaava tutkimusalue on litiumin käyttö lievän kognitiivisen vajaatoiminnan (MCI) ja dementian ehkäisyssä. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että pieniannoksinen litium (300 mikrogrammasta 50 mg:aan päivässä) voi tarjota hermostoa suojaavia etuja ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Tämän hivenannoksen oletetaan olevan riittävä aktivoimaan hermostoa suojaavia reittejä samalla kun se minimoi toksisuuden.

Tämän ehdotuksen tarkoituksena on tutkia litiumin vaikutusta kognitiiviseen toimintaan henkilöillä, joilla on riski saada nämä sairaudet. Sen tarkoituksena on määrittää litiumin mahdolliset hyödyt kognitiivisen heikkenemisen etenemisen lieventämisessä. Lisäksi tämä tutkimus auttaa ymmärtämään litiumin roolia hermosolujen suojauksessa ja sen mahdollisia vaikutuksia kansanterveystoimiin, joilla pyritään vähentämään hermostoa rappeutuvien sairauksien taakkaa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on rakentaa tälle olemassa olevalle todisteelle tutkimalla litiumjäämien lisäyksen tehokkuutta kognitiivisen heikkenemisen ja dementian ehkäisyssä suuressa, hyvin suunnitellussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Tarkemmin sanottuna tässä tutkimuksessa satunnaistetaan kognitiivisesti terveet potilaat, joilla on mielialahäiriöitä tai potilaat, joilla on aiemmin ollut MCI, saamaan joko pieniannoksista litiumlisää (50 mg päivässä) tai lumelääkettä. Ensisijaisena tuloksena on MCI:n esiintyvyys tai olemassa olevan MCI:n paheneminen.

II. HYPOTEESI Yleistä Potilailla, joilla on mielialahäiriöitä, jotka ovat altistuneet vähäiselle litiumannokselle, MCI:n ilmaantuvuus on pienempi tai olemassa olevan MCI:n paheneminen on pienempi kuin lumelääkettä saavilla potilailla.

Spesifinen A. Litiumin hivenannos (50 mg/vrk) on tehokas estämään äskettäin diagnosoitua MCI:tä tai olemassa olevan MCI:n pahenemista mielialasairauksista kärsivillä potilailla verrattuna lumelääkettä saaviin potilaisiin.

B. Litiumin hivenannokseen liittyvien haittatapahtumien määrä ei eroa lumelääkkeeseen verrattuna.

C. On olemassa kliinisiä piirteitä, jotka voivat ennustaa litiumvasteen aktiivisessa haarassa.

III. TAVOITTEET

Yleiset tavoitteet:

A. Tutkia litiumin tehokkuutta lievän kognitiivisen heikentymisen ehkäisyssä potilailla, joilla on korkea riskitekijä olemassa oleviin mielialasairauksiin (eli unipolaariseen masennukseen tai kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön). Ensisijainen tulos on äskettäin diagnosoidun lievän kognitiivisen vajaatoiminnan (MCI) ilmaantuvuus tai olemassa olevan MCI:n paheneminen.

B. Arvioida tutkivassa analyysissä kliiniset ennustajat hyvälle litiumvasteelle tässä näytteessä. Näissä analyyseissä arvioidaan myös litiumin vaikutuksia itsemurhiin, kuolleisuuteen, elämänlaatuun, toimintahäiriöihin ja yleiseen lääketieteelliseen sairastuvuuteen.

Tietyt tavoitteet:

Yleistavoitteelle A

1. Määritä äskettäin diagnosoidun MCI:n esiintyvyys litium- ja lumeryhmissä.
2. Määritä jo diagnosoidun MCI:n pahenemisen ilmaantuvuus litium- ja lumeryhmissä
3. Vertaa molempien ryhmien kognitiivisia heikkenemisratoja ajallisesti.
4. Mittaa kognitiivisia toimintoja käyttämällä standardoituja arvioita tutkimusjakson aikana.
5. Vertaa kognitiivisen heikkenemisen profiilien etenemistä kahden ryhmän välillä.

Yleinen tavoite B:

1. Tunnista demografiset ja kliiniset ennustajat positiiviselle vasteelle litiumille.
2. Arvioi litiumin vaikutus toissijaisiin tuloksiin, kuten elämänlaatuun ja toimintahäiriöihin.
3. Seuraa ja dokumentoi kaikkia litiumhoitoon liittyviä haittatapahtumia
4. Analysoi hivenen litiumannoksen turvallisuusprofiili.

Toimenpiteet Jokaisessa mainitussa psykiatrisessa laitoksessa kelvolliset koehenkilöt kutsutaan osallistumaan tutkimukseen osana perusterveydenhuollon psykiatriaa. Jos olet kiinnostunut, joku tutkimuksen tutkijoista ottaa heihin yhteyttä varmistaakseen, että kelpoisuusvaatimukset täyttyvät. Koehenkilöt, jotka täyttävät osallistumiskriteerit eivätkä täytä poissulkemiskriteerejä lähtötilanteen arvioinnissa, otetaan mukaan tutkimukseen. Suostumuksen antamisen jälkeen koehenkilöt kutsutaan lähtötilanteen arviointiin.

Satunnaistaminen Osallistujat satunnaistetaan toiseen kahdesta haarasta: pieni annos litiumia tai lumelääkettä, jokaisessa ryhmässä on 125 henkilöä. Lohkon satunnaistaminen ositetaan diagnoosin (kaksisuuntainen mielialahäiriö vs. MDD), sukupuolen, iän ja 10 vuoden iän sekä kognitiivisten perushäiriöiden olemassaolon tai puuttumisen perusteella (määritelty kliinisesti toimeenpanotoiminnan häiriöksi, huomiokyvyn heikkenemiseksi ja/tai huonon työskentelyn tai lyhytkestoisuuden perusteella muisti). Equipoise-satunnaistamista, kuten on toteutettu muissa RCT-tutkimuksissa, käytetään riskien minimoimiseksi antamalla tutkittavien ja/tai kliinikoiden sulkea pois jompikumpi kahdesta hoitohaarasta, jos aiempi kliininen historia ja/tai potilaan mieltymykset osoittavat kohtuuttoman riskin sivuvaikutuksista toisessa. aseista.

Interventiot Kaikki osallistujat saavat tavanomaista kliinistä hoitoa tutkimuksen aikana. Kaikkia psykotrooppisia lääkkeitä saa antaa hoidon standardin mukaisesti litiumia lukuun ottamatta. Tutkimuksessa määriteltiin satunnaistaminen litium- tai lumeryhmiin muiden lääkkeiden lisänä.

• Interventiohaara: Litium 50 mg oraaliset tabletit vuorokaudessa (jäämäannokset).
• Kontrollivarsi: lumetabletti.

Arvioinnit Molemmissa ryhmissä sokeat tutkijat tekevät arvioinnit lähtötilanteessa ja sen jälkeen kuuden kuukauden välein seuraavien neljän vuoden aikana. Tutkimustutkimuksen tutkijat perustavat tämän diagnoosin potilaan, hoitajien, kliinikoiden haastatteluihin ja/tai kartoitusarvioihin.

Tietojen analyysi Ensisijainen analyysi (täydellä hoitoaikeella) on eloonjäämisanalyysi ajasta, joka kuluu joko MCI:n havaitsemiseen tai MCI:n pahenemiseen, kuten on määritelty ensisijaiselle tulokselle litiumia saavien potilaiden aikataulun mukaisen hoitojakson aikana verrattuna lumelääkkeeseen. Aikaa ensimmäiseen tapahtumaan (äskettäin diagnosoitu MCI tai jo olemassa olevan paheneminen) suunnitellun seurannan aikana verrataan kahden ryhmän välillä. Seuranta-aika sensuroidaan viimeisen saatavilla olevan arvioinnin yhteydessä potilailla, jotka jäävät seurantaan ilman tapahtumaa. Aika satunnaistamisesta tapahtumaan lasketaan yhteen Kaplan-Meier-käyrillä ja verrataan log rank -testiin. Riskisuhteet (HR) 95 %:n luottamusvälillä lasketaan Coxin regressiolla hoidon vaikutuksen koon arvioimiseksi. Suhteellisia vaaroja koskeva oletus testataan muodollisesti Schoenfeld-jäämien analyysillä. Kaikki analyysit suoritetaan STATA:lla.

Näytteen koko ja teho On suunniteltu rekisteröitäväksi 250 aihetta. Pilottikliinisessä kokemuksessamme havaitun vaikutuksen suuruuden ja vaihtelun perusteella ennustetaan, että 250 kohteen otoskoko saavuttaa tehon 0,80. Todennäköisyyssuhteeksi (OR) on raportoitu 0,2 5 vuoden aikana, kolmannesta ja neljännestä elinvuosikymmenestä alkaen, ja absoluuttinen osuus mielialahäiriöpotilailla on 22 % verrattuna 5 %:iin muiden kuin mielialahäiriöiden kontrolleissa. Keski-ikä oli 68 vuotta. Näiden havaintojen perusteella arviolta riskisuhteen (HR) odotetaan olevan 0,7 250 koehenkilön kokonaisotoksellemme.