Lithium zur Vorbeugung kognitiver Beeinträchtigungen bei affektiven Erkrankungen

Stimmungsstörungen, bipolare Störungen und wiederkehrende unipolare Depressionen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen weltweit. Untersuchungen schätzen, dass die internationale Lebenszeitprävalenz der bipolaren Störung (BD) für Typ 1 0,8 % und für Typ 2 bis zu 2 % beträgt, während die Prävalenzraten für schwere depressive Störungen (MDD) bei 6,4 % liegen. Darüber hinaus beträgt die Lebenszeitprävalenz für MMD in Chile 9,2 % und für jede bipolare Störung 2 %.

In der Forschung wurde ausführlich darauf hingewiesen, dass Patienten mit Stimmungsstörungen als Hochrisikogruppe für kognitive Beeinträchtigungen gelten. Unter diesen ist die leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) ein Zwischenstadium zwischen dem erwarteten kognitiven Rückgang des normalen Alterns und dem schwerwiegenderen Rückgang der Demenz. Es gilt als präklinisches Übergangsstadium zwischen gesundem Altern und Demenz. Im Laufe der Zeit wurden verschiedene Definitionen für MCI und seine Subtypen vorgeschlagen, aber im Allgemeinen ist es durch einen messbaren Rückgang in einem oder mehreren kognitiven Bereichen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Sprache, exekutiven Funktionen oder visuellen Fähigkeiten gekennzeichnet, der über das Maß hinausgeht kann aufgrund des Alters und Bildungshintergrunds einer Person erwartet werden, beeinträchtigt jedoch nicht merklich die Unabhängigkeit der Person bei alltäglichen Aktivitäten; Es ist auch durch Bedenken hinsichtlich dieser kognitiven Veränderungen gekennzeichnet, die entweder vom Patienten oder einem Informanten gemeldet werden. Obwohl nicht alle Personen mit leichter MCI später an Demenz erkranken, gibt es Hinweise darauf, dass Menschen mit dieser Erkrankung einem höheren Risiko ausgesetzt sind, wobei die jährlichen Konversionsraten zwischen 8 % und 15 % pro Jahr liegen. Aus diesem Grund stellt die Erkennung und Behandlung von MCI eine entscheidende Chance für eine frühzeitige Intervention und möglicherweise die Verhinderung oder Verzögerung des Ausbruchs schwerwiegenderer neurodegenerativer Erkrankungen dar. Demenz ist ein allgemeiner Begriff zur Beschreibung eines Zustands, der durch eine Gruppe kognitiver und Verhaltenssymptome gekennzeichnet ist, die bei mehreren Erkrankungen beobachtet werden. Nach Angaben des National Institute on Aging-Alzheimer's Association kann es als ein Rückgang der vorherigen Funktions- und Leistungsniveaus in mindestens zwei der folgenden Bereiche definiert werden, der die normale Funktionsfähigkeit beeinträchtigen muss: 1) die Fähigkeit, sich etwas anzueignen und sich zu erinnern neue Informationen, 2) Argumentation und Bewältigung komplexer Aufgaben oder schlechtes Urteilsvermögen, 3) visuell-räumliche Fähigkeiten, 4) Sprachfunktionen und 5) Persönlichkeit, Verhalten oder Verhalten. Unter allen Demenzursachen ist die Alzheimer-Krankheit (AD) mit 60–70 % der Fälle die häufigste Form.

Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass schwere MDD und BD eng mit der Entwicklung einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) und Demenz verbunden sind. Untersuchungen haben gezeigt, dass Personen mit affektiven Störungen besonders gefährdet sind und im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein deutlich höheres Risiko für die Entwicklung von Demenz und anderen neurodegenerativen Erkrankungen aufweisen. Konkret liegen die Risikoschätzungen für die Entwicklung einer Demenz bei MDD zwischen 1,90 und 3,02 und bei BD zwischen 2,36 und 5,58. Darüber hinaus haben Menschen mit affektiven Störungen im Vergleich zu anderen Erkrankungen wie Arthrose oder Diabetes ein 2,5-mal höheres Risiko, an Demenz zu erkranken. Es wird angenommen, dass dieses erhöhte Risiko mit Faktoren wie der chronischen Natur der bipolaren Störung, dem Einfluss von Stimmungsschwankungen auf die kognitive Funktion und den möglicherweise gemeinsamen zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen beider Erkrankungen zusammenhängt.

Ein weiterer wichtiger klinischer Aspekt bei dieser Gruppe mit hohem Risiko für MCI und Demenz betrifft die frühere Darstellung von Fällen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die Pathophysiologie, die dem kognitiven Rückgang bei Stimmungsstörungen zugrunde liegt, umfasst Neuroinflammation, oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion und beeinträchtigte Neuroplastizität, die sich alle mit Mechanismen überschneiden, die bei neurodegenerativen Erkrankungen wie MCI und Alzheimer-Krankheit (AD) beobachtet werden.

Lithium-Evidenz als kognitiver Schutzwirkstoff Lithium gilt seit langem als Goldstandard zur Behandlung bipolarer Störungen und spielt auch eine wichtige Rolle als Zusatztherapie bei schweren depressiven Störungen. In den letzten Jahren hat die wissenschaftliche Gemeinschaft jedoch zunehmendes Interesse an den potenziellen therapeutischen Anwendungen von Lithium gezeigt, die über seine traditionelle Verwendung bei der Behandlung von BD und MDD hinausgehen. Ein besonders vielversprechender Bereich ist die Prävention des kognitiven Verfalls bei affektiven Störungen. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Lithium möglicherweise neuroprotektive Eigenschaften besitzt, die zur Bewältigung der dringenden Herausforderungen von Demenz, MCI und anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit genutzt werden könnten.

Untersuchungen zur Bestimmung der zugrunde liegenden Mechanismen der potenziellen neuroprotektiven Wirkung von Lithium haben eine Vielfalt von Angriffszielen gezeigt. Sein neuroprotektives Potenzial kann auf seine Fähigkeit zurückgeführt werden, mehrere wichtige zelluläre Signalwege zu modulieren, die an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt sind. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Lithium die Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3) hemmt, eine Kinase, die eine zentrale Rolle bei der Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins spielt, einem charakteristischen pathologischen Merkmal der Alzheimer-Krankheit. Diese Hemmung von GSK-3 durch Lithium trägt dazu bei, die Ansammlung von hyperphosphoryliertem Tau zu reduzieren, das maßgeblich zur Bildung neurofibrillärer Knäuel beiträgt, einem der charakteristischen Kennzeichen der Pathologie der Alzheimer-Krankheit. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Lithium auch die Aktivität des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) steigert, einem entscheidenden Neurotrophin, das am neuronalen Überleben, der synaptischen Plastizität und der Neurogenese beteiligt ist – alles Faktoren, die im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen beeinträchtigt sind. Es hat sich gezeigt, dass die erhöhte Verfügbarkeit von BDNF aufgrund der Lithiumbehandlung die neuronale Gesundheit und Widerstandsfähigkeit fördert und dadurch das Fortschreiten neurodegenerativer Prozesse abschwächt. Darüber hinaus übt Lithium entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen aus, die mit seinen neuroprotektiven Eigenschaften in Verbindung gebracht werden. Darüber hinaus kann es auch seine neuroprotektiven Wirkungen entfalten, indem es einen Anstieg der Konzentrationen des anti-apoptotischen Faktors Bcl-2 induziert, wodurch das Absterben von Neuronen unterdrückt und das Überleben der Zellen gefördert wird. Diese Wirkung von Lithium zur Erhöhung des Bcl-2-Spiegels und zur Hemmung der Apoptose wurde in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Modellen neurodegenerativer Erkrankungen beobachtet, was darauf hindeutet, dass es sich um einen Schlüsselmechanismus handelt, durch den Lithium seine neuroprotektiven Eigenschaften entfaltet. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Lithium oxidative Stresswege, die Mitochondrienfunktion und Neuroinflammation moduliert – allesamt Faktoren, die an der Ätiologie neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt sind. Indem es auf diese vielfältigen Signalwege abzielt, weist Lithium einen vielfältigen Ansatz zur Neuroprotektion auf, der zu seinem potenziellen therapeutischen Nutzen bei der Prävention und Behandlung von Demenz und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen beitragen kann. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Lithium als therapeutisches Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Demenz und anderen neurodegenerativen Erkrankungen vielversprechend sein könnte.

Neurokognitive Rolle von Lithium bei der Prävention von Demenz bei affektiven Störungen.

Im Jahr 2007 wurden bahnbrechende klinische Beweise aus einer Kohorte von Patienten mit affektiven Erkrankungen vorgelegt, die über mehr als zwanzig Jahre beobachtet wurden. Es wurde beobachtet, dass eine Langzeitbehandlung mit Lithium bei diesen Probanden im Vergleich zu Patienten, die keine Lithiumbehandlung erhielten, mit einer geringeren Prävalenz von Demenz verbunden war. Andere Fall-Kontroll-Studien ergaben, dass die Prävalenz der Alzheimer-Krankheit bei älteren euthymischen Patienten mit bipolarer Störung, die eine chronische Lithiumtherapie erhielten, im Vergleich zu denen, die keine erhielten, signifikant niedriger war.

Ein vielversprechender Forschungsansatz ist der Einsatz von Lithium zur Vorbeugung von leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Demenz. Aktuelle Forschungsergebnisse legen nahe, dass niedrig dosiertes Lithium (von 300 µg bis 50 mg/Tag) neuroprotektive Vorteile ohne nennenswerte Nebenwirkungen bieten kann. Es wird angenommen, dass diese Spurendosis ausreicht, um neuroprotektive Signalwege zu aktivieren und gleichzeitig die Toxizität zu minimieren.

Ziel dieses Vorschlags ist es, die Wirkung von Lithium auf die kognitive Funktion bei Personen zu untersuchen, bei denen das Risiko besteht, diese Erkrankungen zu entwickeln. Ziel ist es, den potenziellen Nutzen von Lithium bei der Abmilderung des Fortschreitens des kognitiven Verfalls zu ermitteln. Darüber hinaus wird diese Forschung zu unserem Verständnis der Rolle von Lithium bei der Neuroprotektion und seiner möglichen Auswirkungen auf Interventionen im Bereich der öffentlichen Gesundheit beitragen, die darauf abzielen, die Belastung durch neurodegenerative Erkrankungen zu verringern.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, auf diesen vorhandenen Erkenntnissen aufzubauen, indem sie in einer großen, gut konzipierten, randomisierten, kontrollierten Studie die Wirksamkeit der Lithiumspurenergänzung bei der Vorbeugung von kognitivem Verfall und Demenz untersucht. Konkret werden in dieser Studie kognitiv gesunde Patienten mit Stimmungsstörungen oder Patienten mit vorbestehender MCI randomisiert, um entweder ein niedrig dosiertes Lithiumpräparat (50 mg täglich) oder ein Placebo zu erhalten, wobei der primäre Endpunkt die Inzidenz von MCI oder die Verschlechterung der bereits bestehenden MCI ist

II. HYPOTHESE Allgemeines Bei Patienten mit Stimmungsstörungen, die Spuren von Lithium ausgesetzt sind, kommt es im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhalten, seltener zu MCI oder zu einer geringeren Verschlechterung bereits bestehender MCI.

Spezifisch A. Eine Spurendosis von Lithium (50 mg/Tag) ist wirksam bei der Vorbeugung neu diagnostizierter MCI oder der Verschlechterung einer bestehenden MCI bei Patienten mit Stimmungsstörungen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhalten.

B. Es wird keine unterschiedliche Rate unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Spuren-Lithium-Dosierung im Vergleich zu Placebo geben.

C. Es wird klinische Merkmale geben, die die Lithiumreaktion im aktiven Arm vorhersagen können.

III. ZIELE

Allgemeine Ziele:

A. Untersuchung der Wirksamkeit von Lithium bei der Vorbeugung leichter kognitiver Beeinträchtigungen bei Patienten mit dem Hochrisikofaktor bereits bestehender affektiver Erkrankungen (d. h. unipolarer Depression oder bipolarer Erkrankung). Der primäre Endpunkt ist das Auftreten einer neu diagnostizierten leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) oder einer Verschlechterung einer bereits bestehenden MCI.

B. Um in einer explorativen Analyse die klinischen Prädiktoren für eine gute Lithiumreaktion in dieser Probe zu bewerten. Diese Analysen werden auch die Auswirkungen von Lithium auf Selbstmord, Mortalität, Lebensqualität, Funktionsbeeinträchtigung und allgemeine medizinische Morbidität bewerten.

Spezifische Ziele:

Für allgemeines Ziel A

1. Bestimmen Sie die Inzidenzrate neu diagnostizierter MCI in der Lithium- und Placebogruppe.
2. Bestimmen Sie die Häufigkeit einer Verschlechterung bereits diagnostizierter MCI in der Lithium- und der Placebogruppe
3. Vergleichen Sie die zeitlichen Verläufe des kognitiven Verfalls beider Gruppen.
4. Messen Sie die kognitive Funktion mithilfe standardisierter Beurteilungen über den Studienzeitraum.
5. Vergleichen Sie den Verlauf der Profile des kognitiven Rückgangs zwischen den beiden Gruppen.

Für allgemeines Ziel B:

1. Identifizieren Sie demografische und klinische Prädiktoren für eine positive Reaktion auf Lithium.
2. Bewerten Sie die Auswirkungen von Lithium auf sekundäre Ergebnisse wie Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung.
3. Überwachen und dokumentieren Sie alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Lithiumbehandlung
4. Analysieren Sie das Sicherheitsprofil der Spuren-Lithium-Dosierung.

Verfahren In jeder der genannten psychiatrischen Einrichtungen werden berechtigte Probanden zur Teilnahme an der Studie im Rahmen ihrer psychiatrischen Grundversorgung eingeladen. Bei Interesse werden sie von einem der Forscher der Studie kontaktiert, um zu bestätigen, dass die Zulassungskriterien erfüllt sind. Diejenigen Probanden, die bei der Basisbewertung die Einschlusskriterien erfüllen und die Ausschlusskriterien nicht erfüllen, werden in die Studie aufgenommen. Nach der Einwilligung werden die Probanden eingeladen, sich der Basisbewertung zu unterziehen.

Randomisierung: Die Teilnehmer werden in einen von zwei Armen randomisiert: eine Spurendosis Lithium oder ein Placebo, wobei jede Gruppe aus 125 Probanden besteht. Die Block-Randomisierung wird nach Diagnose (bipolar vs. MDD), Geschlecht, Altersjahrzehnt und Vorhandensein oder Fehlen jeglicher grundlegender kognitiver Beeinträchtigung (klinisch definiert als das Vorhandensein von Funktionsstörungen der Exekutive, Aufmerksamkeitsbeeinträchtigungen und/oder schlechten Arbeits- oder Kurzzeitbeeinträchtigungen) geschichtet Erinnerung). Die Equipoise-Randomisierung, wie sie in anderen RCTs implementiert wurde, wird verwendet, um Risiken zu minimieren, indem Probanden und/oder Ärzten ermöglicht wird, einen der beiden Behandlungsarme auszuschließen, wenn die klinische Vorgeschichte und/oder die Präferenzen des Patienten auf ein übermäßiges Risiko für Nebenwirkungen in einem hinweisen der Arme.

Interventionen: Alle Teilnehmer erhalten während der Durchführung der Studie ihre übliche klinisch-medizinische Behandlung. Alle psychotropen Medikamente dürfen gemäß dem Pflegestandard verabreicht werden, mit Ausnahme von Lithium. Die Studie definierte die Randomisierung in den Lithium- oder Placebo-Arm als Ergänzung zu anderen Medikamenten.

• Interventionsarm: Lithium 50 mg orale Tabletten pro Tag (Spurendosen).
• Kontrollarm: Placebo-Tablette.

Bewertungen In beiden Gruppen werden die Bewertungen zu Beginn und anschließend alle sechs Monate in den nächsten vier Jahren von blinden Forschern durchgeführt. Forscher von Forschungsstudien stützen diese Diagnose auf Interviews mit dem Patienten, Betreuern, Klinikern und/oder Diagrammbewertungen.

Datenanalyse Die primäre Analyse (nach vollständiger Behandlungsabsicht) wird eine Überlebensanalyse der Zeit bis zur Erkennung von MCI oder einer Verschlechterung von MCI sein, wie für den primären Endpunkt während des geplanten Behandlungszeitraums von Patienten definiert, die Lithium im Vergleich zu Placebo erhielten. Die Zeit bis zum ersten Ereignis (neu diagnostiziertes MCI oder Verschlechterung eines bereits bestehenden) während der geplanten Nachuntersuchung wird zwischen den beiden Gruppen verglichen. Die Nachbeobachtungszeit wird bei der letzten verfügbaren Beurteilung bei Patienten zensiert, die ohne Vorkommnis für die Nachbeobachtung ausfallen. Die Zeit von der Randomisierung bis zum Ereignis wird durch Kaplan-Meier-Kurven zusammengefasst und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Hazard Ratios (HRs) mit 95 %-KIs werden mit der Cox-Regression berechnet, um die Größe des Behandlungseffekts abzuschätzen. Die Annahme proportionaler Gefahren wird formal mit der Analyse von Schönfeld-Residuen getestet. Alle Analysen werden mit STATA durchgeführt.

Stichprobengröße und -leistung Es ist geplant, 250 Probanden einzuschreiben. Basierend auf dem Ausmaß der Wirkung und Variation, die in unserer klinischen Piloterfahrung beobachtet wurden, wird prognostiziert, dass eine Stichprobengröße von 250 Probanden eine Trennschärfe von 0,80 erreichen wird. Es wurde ein Odds Ratio (OR) von 0,2 über 5 Jahre, beginnend mit dem dritten und vierten Lebensjahrzehnt, mit absoluten Raten von 22 % bei Patienten mit Stimmungsstörung gegenüber 5 % bei Kontrollpersonen ohne Stimmungsstörung berichtet. Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren. Basierend auf diesen Erkenntnissen wird eine geschätzte Hazard Ratio (HR) von 0,7 für unsere Gesamtstichprobe von 250 Probanden erwartet.