Lítio para prevenção do declínio cognitivo em doenças do humor

Os transtornos de humor, o transtorno bipolar e a depressão unipolar recorrente estão entre as condições de saúde mental mais comuns em todo o mundo. A pesquisa estima que a prevalência internacional do transtorno bipolar (TB) ao longo da vida é de 0,8% para o Tipo 1 e de até 2% para o Tipo 2, enquanto para o transtorno depressivo maior (TDM), as taxas de prevalência ficam entre 6,4%. Além disso, no Chile, a prevalência ao longo da vida para MMD é de 9,2% e 2% para qualquer transtorno bipolar.

Tem sido amplamente sugerido por pesquisas que pacientes com problemas de humor são considerados um grupo de alto risco para comprometimento cognitivo. Entre estes, o comprometimento cognitivo leve (MCI), é um estágio intermediário entre o declínio cognitivo esperado do envelhecimento normal e o declínio mais grave da demência. É considerada uma fase pré-clínica de transição entre o envelhecimento saudável e a demência. Ao longo do tempo, várias definições foram propostas para o MCI e seus subtipos, mas, em geral, é caracterizado por um declínio mensurável em um ou mais domínios cognitivos, como memória, atenção, linguagem, função executiva ou habilidades visuais, que excede o que pode ser esperado com base na idade e escolaridade de um indivíduo, mas não prejudica significativamente a independência do indivíduo nas atividades diárias; também é caracterizada por preocupações com essas alterações cognitivas, relatadas pelo paciente ou por um informante. Embora nem todos os indivíduos com DCL ligeiro desenvolvam demência, as evidências sugerem que aqueles com esta condição correm um risco mais elevado, com taxas de conversão anuais que variam entre 8% e 15% por ano. É por isso que a detecção e o tratamento do MCI representam uma oportunidade crítica para uma intervenção precoce e potencialmente para prevenir ou retardar o aparecimento de doenças neurodegenerativas mais graves. Demência é um termo geral para descrever uma condição caracterizada por um grupo de sintomas cognitivos e comportamentais, observados em diversas condições. De acordo com o Instituto Nacional de Envelhecimento-Associação de Alzheimer, pode ser definido como o declínio dos níveis anteriores de funcionamento e desempenho em pelo menos duas das seguintes áreas, que devem interferir no funcionamento normal: 1) a capacidade de adquirir e lembrar novas informações, 2) raciocínio e manuseio de tarefas complexas ou mau julgamento, 3) habilidades visuoespaciais, 4) funções de linguagem e 5) personalidade, comportamento ou comportamento. Entre todas as causas de demência, a Doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum, representando 60-70% dos casos.

Há evidências corporais substanciais indicando que TDM e TB graves estão intimamente ligados ao desenvolvimento de comprometimento cognitivo leve (CCL) e demência. A investigação demonstrou que os indivíduos com perturbações afetivas são particularmente vulneráveis, apresentando um risco significativamente mais elevado de desenvolver demência e outras condições neurodegenerativas, em comparação com a população em geral. Especificamente, as estimativas de risco para o desenvolvimento de demência variam de 1,90 a 3,02 para TDM e de 2,36 a 5,58 para TB. Além disso, as pessoas que sofrem de distúrbios afetivos também têm um risco 2,5 vezes maior de desenvolver demência quando comparadas a outras condições médicas, como osteoartrite ou diabetes. Acredita-se que esse risco aumentado esteja associado a fatores como a natureza crônica do transtorno bipolar, o impacto dos episódios de humor na função cognitiva e os potenciais mecanismos fisiopatológicos subjacentes compartilhados entre as duas condições.

Outro aspecto clínico importante desse grupo de alto risco de CCL e demência diz respeito à apresentação mais precoce dos casos quando comparado com a população geral. A fisiopatologia subjacente ao declínio cognitivo nos transtornos de humor envolve neuroinflamação, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e neuroplasticidade prejudicada, todos os quais se sobrepõem a mecanismos observados em condições neurodegenerativas, como MCI e doença de Alzheimer (DA).

Evidências sobre o lítio como agente protetor cognitivo O lítio é reconhecido há muito tempo como o tratamento padrão-ouro para o transtorno bipolar e também tem desempenhado um papel significativo como terapia adjuvante para o transtorno depressivo maior. Nos últimos anos, no entanto, a comunidade científica tem demonstrado interesse crescente nas potenciais aplicações terapêuticas do lítio, além do seu uso tradicional no tratamento do TB e do TDM. Uma área particularmente promissora é a prevenção do declínio cognitivo nos transtornos afetivos. Um conjunto crescente de evidências sugere que o lítio pode possuir propriedades neuroprotetoras, que poderiam ser aproveitadas para enfrentar os desafios urgentes da demência, do MCI e de outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, entre outras.

Pesquisas conduzidas para determinar os mecanismos subjacentes aos potenciais efeitos neuroprotetores do lítio mostraram uma diversidade de alvos. Seu potencial neuroprotetor pode ser atribuído à sua capacidade de modular diversas vias celulares importantes envolvidas na patogênese de distúrbios neurodegenerativos. Por exemplo, foi demonstrado que o lítio inibe a glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3), uma quinase que desempenha um papel central na hiperfosforilação da proteína tau, uma característica patológica marcante da doença de Alzheimer. Esta inibição da GSK-3 pelo lítio ajuda a reduzir a acumulação de tau hiperfosforilada, que é um dos principais contribuintes para a formação de emaranhados neurofibrilares, uma das marcas características da patologia da doença de Alzheimer. Além disso, descobriu-se também que o lítio aumenta a actividade do factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), uma neurotrofina crucial envolvida na sobrevivência neuronal, na plasticidade sináptica e na neurogénese - todos eles comprometidos no contexto de doenças neurodegenerativas. Foi demonstrado que o aumento da disponibilidade de BDNF devido ao tratamento com lítio promove a saúde e a resiliência neuronal, mitigando assim a progressão dos processos neurodegenerativos. Além disso, o lítio exerce efeitos antiinflamatórios e antioxidantes, que têm sido associados às suas propriedades neuroprotetoras. Além disso, também pode exercer os seus efeitos neuroprotetores induzindo aumentos nos níveis do fator antiapoptótico Bcl-2, suprimindo assim a morte neuronal e promovendo a sobrevivência celular. Esta ação do lítio para aumentar os níveis de Bcl-2 e inibir a apoptose foi observada em vários modelos in vitro e in vivo de condições neurodegenerativas, sugerindo que é um mecanismo chave através do qual o lítio produz as suas propriedades neuroprotetoras. Além disso, descobriu-se que o lítio modula as vias de estresse oxidativo, a função mitocondrial e a neuroinflamação – todas elas implicadas na etiologia de distúrbios neurodegenerativos. Ao visar estas múltiplas vias, o lítio apresenta uma abordagem multifacetada à neuroproteção, o que pode contribuir para a sua potencial utilidade terapêutica na prevenção e tratamento da demência e condições neurodegenerativas relacionadas. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que o lítio pode ser uma promessa significativa como agente terapêutico para a prevenção e tratamento da demência e outras condições neurodegenerativas.

Papel neurocognitivo do lítio na prevenção da demência em transtornos afetivos.

Evidências clínicas seminais provenientes de uma coorte de pacientes com doenças de humor acompanhados por mais de vinte anos foram relatadas em 2007. Observou-se que o tratamento prolongado com lítio nestes indivíduos foi associado a uma menor prevalência de demência em comparação com pacientes que não receberam tratamento com lítio. Outro estudo de caso-controle descobriu que a prevalência da doença de Alzheimer era significativamente menor em pacientes idosos eutímicos com transtorno bipolar que estavam em terapia crônica com lítio em comparação com aqueles que não estavam.

Uma via promissora de pesquisa é o uso de lítio na prevenção do comprometimento cognitivo leve (MCI) e da demência. Pesquisas recentes sugerem que doses baixas de lítio (de 300 mcgr a 50 mg/dia) podem proporcionar benefícios neuroprotetores sem efeitos colaterais significativos. Supõe-se que esta dosagem residual seja suficiente para ativar vias neuroprotetoras e, ao mesmo tempo, minimizar a toxicidade.

Esta proposta visa investigar o efeito do lítio na função cognitiva em indivíduos com risco de desenvolver essas condições. Pretende-se determinar os benefícios potenciais do lítio na mitigação da progressão do declínio cognitivo. Além disso, esta investigação contribuirá para a nossa compreensão do papel do lítio na neuroprotecção e das suas potenciais implicações para as intervenções de saúde pública destinadas a reduzir a carga das doenças neurodegenerativas.

O presente estudo visa desenvolver essas evidências existentes, examinando a eficácia da suplementação com vestígios de lítio na prevenção do declínio cognitivo e da demência em um grande e bem desenhado ensaio clínico randomizado. Especificamente, este estudo irá randomizar pacientes cognitivamente saudáveis ​​com transtornos de humor ou pacientes com MCI preexistente para receber um suplemento de lítio em dose baixa (50 mg por dia) ou um placebo, com o resultado primário sendo a incidência de MCI ou piora do MCI preexistente.

II. HIPÓTESE Geral Pacientes com problemas de humor expostos a doses vestigiais de lítio terão uma menor incidência de MCI ou menos piora do MCI preexistente em comparação com pacientes que receberam placebo.

Específico A. Dosagem traço de lítio (50 mg/dia) será eficaz na prevenção de MCI recém-diagnosticado ou agravamento do MCI existente, em pacientes com problemas de humor em comparação com pacientes que receberam placebo.

B. Não haverá uma taxa diferencial de eventos adversos relacionados à dosagem traço de lítio em comparação com o placebo.

C. Haverá características clínicas que podem prever a resposta ao lítio no braço ativo.

III. METAS

Objetivos Gerais:

A. Examinar a eficácia do lítio na prevenção de comprometimento cognitivo leve em pacientes com fator de alto risco de doenças de humor preexistentes (ou seja, depressão unipolar ou doença bipolar). O resultado primário é a incidência de comprometimento cognitivo leve (MCI) recém-diagnosticado ou piora do MCI preexistente.

B. Avaliar, numa análise exploratória, os preditores clínicos de boa resposta ao lítio nesta amostra. Estas análises também avaliarão os efeitos do lítio no suicídio, mortalidade, qualidade de vida, comprometimento funcional e morbidade médica geral.

Metas Específicas:

Para o objetivo geral A

1. Determine a taxa de incidência de MCI recém-diagnosticado nos grupos de lítio e placebo.
2. Determinar a incidência de piora do CCL já diagnosticado nos grupos lítio e placebo
3. Compare as trajetórias de declínio cognitivo no tempo para ambos os grupos.
4. Meça a função cognitiva usando avaliações padronizadas durante o período de estudo.
5. Compare a progressão dos perfis de declínio cognitivo entre os dois grupos.

Para o objetivo geral B:

1. Identificar preditores demográficos e clínicos de uma resposta positiva ao lítio.
2. Avalie o impacto do lítio nos resultados secundários, como qualidade de vida e comprometimento funcional.
3. Monitore e documente quaisquer eventos adversos associados ao tratamento com lítio
4. Analise o perfil de segurança da dosagem de traços de lítio.

Procedimentos Em cada uma das instalações psiquiátricas mencionadas, os sujeitos elegíveis serão convidados a participar do estudo como parte de sua psiquiatria de atenção primária. Caso haja interesse, serão contatados por um dos pesquisadores do estudo para confirmar se os critérios de elegibilidade foram atendidos. Aqueles sujeitos que atendem aos critérios de inclusão e não atendem aos critérios de exclusão na avaliação inicial serão incluídos no estudo. Após dar consentimento, os sujeitos serão convidados a se submeter à avaliação inicial.

Randomização Os participantes serão randomizados em um de dois braços: uma dose traço de lítio ou placebo, cada grupo consistindo de 125 indivíduos. A randomização em bloco será estratificada por diagnóstico (bipolar vs TDM), sexo, década de idade e presença ou ausência de qualquer comprometimento cognitivo basal (definido clinicamente como a presença de disfunção executiva, comprometimento de atenção e/ou trabalho deficiente ou de curto prazo memória). A randomização equivalente, como foi implementada em outros ECRs, será usada para minimizar os riscos, permitindo que os participantes e/ou médicos excluam um dos dois braços de tratamento se o histórico clínico passado e/ou as preferências do paciente indicarem um risco indevido de efeitos colaterais em um dos braços.

Intervenções Todos os participantes receberão seu tratamento médico clínico habitual durante o período em que o estudo for realizado. Todos os medicamentos psicotrópicos poderão ser administrados de acordo com o padrão de atendimento, exceto o lítio. O estudo definiu a randomização para os braços de lítio ou placebo como adjuvantes de outros medicamentos.

• Braço de intervenção: comprimidos orais de 50 mg de lítio por dia (doses residuais).
• Braço de controle: comprimido de placebo.

Avaliações Em ambos os grupos, as avaliações serão realizadas no início e posteriormente a cada seis meses durante os próximos quatro anos por pesquisadores cegos. Os investigadores do estudo de pesquisa basearão este diagnóstico em entrevistas com o paciente, cuidadores, médicos e/ou avaliações de prontuários.

Análise de dados A análise primária (por intenção total de tratar) será uma análise de sobrevivência do tempo até a detecção de MCI ou piora do MCI conforme definido para o resultado primário durante o período de tratamento programado de pacientes alocados para lítio versus placebo. O tempo até o primeiro evento (MCI recém-diagnosticado ou agravamento de um já existente) durante o acompanhamento programado será comparado entre os dois grupos. O tempo de acompanhamento será censurado na última avaliação disponível em pacientes que serão perdidos no acompanhamento sem ocorrência de evento. O tempo desde a randomização até o evento será resumido pelas curvas de Kaplan-Meier e comparado com o teste de log rank. As taxas de risco (HR) com IC de 95% serão calculadas com a regressão de Cox para estimar o tamanho do efeito do tratamento. A suposição de riscos proporcionais será testada formalmente com análise dos resíduos de Schoenfeld. Todas as análises serão realizadas com STATA.

Tamanho e poder da amostra Está planejado inscrever 250 sujeitos. Com base na magnitude do efeito e na variação observada em nossa experiência clínica piloto, projeta-se que um tamanho de amostra de 250 indivíduos atingirá um poder de 0,80. Foi relatado um Odds Ratio (OR) de 0,2 ao longo de 5 anos, a partir da terceira e quarta décadas de vida, com taxas absolutas de 22% em pacientes com transtorno de humor versus 5% em controles sem transtorno de humor. A média de idade foi de 68 anos. Com base nessas descobertas, espera-se uma taxa de risco (HR) estimada de 0,7 para nossa amostra geral de 250 indivíduos.