Litio para la prevención del deterioro cognitivo en enfermedades del estado de ánimo

Los trastornos del estado de ánimo, el trastorno bipolar y la depresión unipolar recurrente se encuentran entre las afecciones de salud mental más comunes en todo el mundo. Las investigaciones estiman que la prevalencia internacional de vida del trastorno bipolar (TB) es del 0,8% para el tipo 1 y hasta el 2% para el tipo 2, mientras que para el trastorno depresivo mayor (TDM), las tasas de prevalencia se sitúan entre el 6,4%. Además, en Chile la prevalencia de vida para MMD es del 9,2% y del 2% para cualquier trastorno bipolar.

Las investigaciones han sugerido ampliamente que los pacientes con trastornos del estado de ánimo se consideran un grupo de alto riesgo de deterioro cognitivo. Entre ellos, el deterioro cognitivo leve (DCL) es una etapa intermedia entre el deterioro cognitivo esperado del envejecimiento normal y el deterioro más grave de la demencia. Se considera una etapa preclínica de transición entre el envejecimiento saludable y la demencia. Con el tiempo, se han propuesto varias definiciones para el deterioro cognitivo leve y sus subtipos, pero en general se caracteriza por una disminución mensurable en uno o más dominios cognitivos, como la memoria, la atención, el lenguaje, la función ejecutiva o las habilidades visuales, que excede lo que podría esperarse según la edad y los antecedentes educativos de un individuo, pero no afecta notablemente la independencia del individuo en las actividades cotidianas; también se caracteriza por preocupaciones sobre estos cambios cognitivos, ya sea informados por el paciente o un informante. Si bien no todas las personas con deterioro cognitivo leve desarrollarán demencia, la evidencia sugiere que aquellos con esta afección tienen un mayor riesgo, con tasas de conversión anuales que oscilan entre el 8% y el 15% por año. Es por eso que detectar y tratar el deterioro cognitivo leve representa una oportunidad crítica para una intervención temprana y potencialmente prevenir o retrasar la aparición de enfermedades neurodegenerativas más graves. Demencia es un término general para describir una condición caracterizada por un grupo de síntomas cognitivos y conductuales, observados en varias condiciones. Según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer, se puede definir como la disminución de niveles previos de funcionamiento y desempeño en al menos dos de las siguientes áreas, que deben interferir con el funcionamiento habitual: 1) la capacidad de adquirir y recordar nueva información, 2) razonamiento y manejo de tareas complejas o falta de juicio, 3) habilidades visuoespaciales, 4) funciones del lenguaje y 5) personalidad, conducta o comportamiento. Entre todas las causas de demencia, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común y representa entre el 60 y el 70 % de los casos.

Existe evidencia corporal sustancial que indica que el TDM y el BD importantes están estrechamente relacionados con el desarrollo de deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia. Las investigaciones han demostrado que las personas con trastornos afectivos son particularmente vulnerables y presentan un riesgo notablemente mayor de desarrollar demencia y otras afecciones neurodegenerativas, en comparación con la población general. Específicamente, las estimaciones de riesgo de desarrollar demencia oscilan entre 1,90 y 3,02 para el TDM y entre 2,36 y 5,58 para el BD. Además, las personas que sufren trastornos afectivos también tienen un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar demencia en comparación con otras afecciones médicas como la osteoartritis o la diabetes. Se cree que este mayor riesgo está asociado con factores como la naturaleza crónica del trastorno bipolar, el impacto de los episodios del estado de ánimo en la función cognitiva y los posibles mecanismos fisiopatológicos subyacentes compartidos entre las dos afecciones.

Otro aspecto clínico importante en este grupo de alto riesgo de deterioro cognitivo leve y demencia tiene que ver con la presentación más temprana de los casos en comparación con la población general. La fisiopatología subyacente al deterioro cognitivo en los trastornos del estado de ánimo implica neuroinflamación, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y neuroplasticidad alterada, todo lo cual se superpone con mecanismos observados en afecciones neurodegenerativas como el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer (EA).

Evidencia del litio como agente protector cognitivo El litio ha sido reconocido durante mucho tiempo como el tratamiento estándar de oro para el trastorno bipolar y también ha desempeñado un papel importante como terapia complementaria para el trastorno depresivo mayor. Sin embargo, en los últimos años, la comunidad científica ha mostrado un interés creciente en las posibles aplicaciones terapéuticas del litio más allá de su uso tradicional en el tratamiento del BD y el TDM. Un área particularmente prometedora es la prevención del deterioro cognitivo en los trastornos afectivos. Un creciente conjunto de pruebas ha sugerido que el litio puede poseer propiedades neuroprotectoras, que podrían aprovecharse para abordar los desafíos apremiantes de la demencia, el deterioro cognitivo leve y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson, entre otros.

Las investigaciones realizadas para determinar los mecanismos subyacentes de los posibles efectos neuroprotectores del litio han mostrado una diversidad de objetivos. Su potencial neuroprotector puede atribuirse a su capacidad para modular varias vías celulares clave implicadas en la patogénesis de los trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, se ha demostrado que el litio inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), una quinasa que desempeña un papel central en la hiperfosforilación de la proteína tau, una característica patológica distintiva de la enfermedad de Alzheimer. Esta inhibición de GSK-3 por el litio ayuda a reducir la acumulación de tau hiperfosforilada, que contribuye de manera importante a la formación de ovillos neurofibrilares, una de las características distintivas de la patología de la enfermedad de Alzheimer. Además, también se ha descubierto que el litio mejora la actividad del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una neurotrofina crucial implicada en la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la neurogénesis, todas ellas comprometidas en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que la mayor disponibilidad de BDNF debido al tratamiento con litio promueve la salud y la resiliencia neuronal, mitigando así la progresión de procesos neurodegenerativos. Además, el litio ejerce efectos antiinflamatorios y antioxidantes, que se han relacionado con sus propiedades neuroprotectoras. Además, también puede ejercer sus efectos neuroprotectores al inducir aumentos en los niveles del factor antiapoptótico Bcl-2, suprimiendo así la muerte neuronal y promoviendo la supervivencia celular. Esta acción del litio para mejorar los niveles de Bcl-2 e inhibir la apoptosis se ha observado en varios modelos in vitro e in vivo de enfermedades neurodegenerativas, lo que sugiere que es un mecanismo clave a través del cual el litio produce sus propiedades neuroprotectoras. Además, se ha descubierto que el litio modula las vías del estrés oxidativo, la función mitocondrial y la neuroinflamación, todos los cuales están implicados en la etiología de los trastornos neurodegenerativos. Al atacar estas múltiples vías, el litio presenta un enfoque multifacético para la neuroprotección, lo que puede contribuir a su potencial utilidad terapéutica en la prevención y el tratamiento de la demencia y las afecciones neurodegenerativas relacionadas. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el litio puede ser muy prometedor como agente terapéutico para la prevención y el tratamiento de la demencia y otras afecciones neurodegenerativas.

Papel neurocognitivo del litio en la prevención de la demencia en los trastornos afectivos.

En 2007 se informó sobre evidencia clínica fundamental procedente de una cohorte de pacientes con enfermedades del estado de ánimo seguidos durante más de veinte años. Se observó que el tratamiento a largo plazo con litio en estos sujetos se asoció con una menor prevalencia de demencia en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento con litio. Otro estudio de casos y controles encontró que la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer era significativamente menor en pacientes ancianos eutímicos con trastorno bipolar que recibían terapia crónica con litio en comparación con aquellos que no la recibían.

Una vía de investigación prometedora es el uso del litio para prevenir el deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia. Investigaciones recientes sugieren que las dosis bajas de litio (de 300 mcgr a 50 mg/día) pueden proporcionar beneficios neuroprotectores sin efectos secundarios significativos. Se plantea la hipótesis de que esta dosis mínima es suficiente para activar las vías neuroprotectoras y al mismo tiempo minimizar la toxicidad.

Esta propuesta tiene como objetivo investigar el efecto del litio sobre la función cognitiva en individuos con riesgo de desarrollar estas condiciones. Su objetivo es determinar los beneficios potenciales del litio para mitigar la progresión del deterioro cognitivo. Además, esta investigación contribuirá a nuestra comprensión del papel del litio en la neuroprotección y sus posibles implicaciones para las intervenciones de salud pública destinadas a reducir la carga de los trastornos neurodegenerativos.

El presente estudio tiene como objetivo aprovechar esta evidencia existente examinando la eficacia de la suplementación con trazas de litio para prevenir el deterioro cognitivo y la demencia en un ensayo controlado aleatorio grande y bien diseñado. Específicamente, este estudio aleatorizará a pacientes cognitivamente sanos con trastornos del estado de ánimo o pacientes con deterioro cognitivo leve preexistente para recibir un suplemento de litio en dosis bajas (50 mg al día) o un placebo, siendo el resultado primario la incidencia de deterioro cognitivo leve o el empeoramiento del deterioro cognitivo leve preexistente.

II. HIPÓTESIS General Los pacientes con afecciones del estado de ánimo expuestos a trazas de dosis de litio tendrán una menor incidencia de deterioro cognitivo leve o un menor empeoramiento del deterioro cognitivo leve preexistente en comparación con los pacientes que reciben placebo.

Específico A. Una dosis mínima de litio (50 mg/día) será eficaz para prevenir el DCL recién diagnosticado o el empeoramiento de un DCL existente, en pacientes con trastornos del estado de ánimo en comparación con pacientes que reciben placebo.

B. No habrá una tasa diferencial de eventos adversos relacionados con la dosis de trazas de litio en comparación con el placebo.

C. Habrá características clínicas que pueden predecir la respuesta al litio en el grupo activo.

III. OBJETIVOS

Metas generales:

A. Examinar la eficacia del litio en la prevención del deterioro cognitivo leve en pacientes con el factor de alto riesgo de enfermedades del estado de ánimo preexistentes (es decir, depresión unipolar o enfermedad bipolar). El resultado primario es la incidencia de deterioro cognitivo leve (DCL) recién diagnosticado o empeoramiento de un deterioro cognitivo leve (DCL) preexistente.

B. Evaluar, en un análisis exploratorio, los predictores clínicos de una buena respuesta al litio en esta muestra. Estos análisis también evaluarán los efectos del litio sobre el suicidio, la mortalidad, la calidad de vida, el deterioro funcional y la morbilidad médica general.

Metas específicas:

Para el objetivo general A

1. Determinar la tasa de incidencia de DCL recién diagnosticado en los grupos de litio y placebo.
2. Determinar la incidencia de empeoramiento del deterioro cognitivo leve ya diagnosticado en los grupos de litio y placebo.
3. Compare las trayectorias de deterioro cognitivo en el tiempo para ambos grupos.
4. Mida la función cognitiva mediante evaluaciones estandarizadas durante el período de estudio.
5. Compare la progresión de los perfiles de deterioro cognitivo entre los dos grupos.

Para el objetivo general B:

1. Identificar predictores demográficos y clínicos de una respuesta positiva al litio.
2. Evaluar el impacto del litio en resultados secundarios como la calidad de vida y el deterioro funcional.
3. Monitorear y documentar cualquier evento adverso asociado con el tratamiento con litio.
4. Analizar el perfil de seguridad de la dosis de trazas de litio.

Procedimientos En cada uno de los centros psiquiátricos mencionados, se invitará a sujetos elegibles a participar en el estudio como parte de su atención primaria de psiquiatría. En caso de interés, uno de los investigadores del estudio se comunicará con ellos para confirmar que se cumplen los criterios de elegibilidad. Aquellos sujetos que cumplan con los criterios de inclusión y no cumplan con los criterios de exclusión en la evaluación inicial serán incluidos en el ensayo. Después de dar su consentimiento, se invitará a los sujetos a someterse a la evaluación inicial.

Aleatorización Los participantes serán asignados al azar a uno de dos brazos: una dosis traza de litio o placebo, cada grupo constará de 125 sujetos. La aleatorización en bloques se estratificará por diagnóstico (bipolar versus TDM), género, década de edad y presencia o ausencia de cualquier deterioro cognitivo inicial (definido clínicamente como la presencia de disfunción ejecutiva, deterioro de la atención y/o problemas laborales o de corto plazo). memoria). La aleatorización de equipoise, como se ha implementado en otros ECA, se utilizará para minimizar los riesgos al permitir que los sujetos y/o los médicos excluyan uno de los dos brazos de tratamiento si la historia clínica anterior y/o las preferencias del paciente indican un riesgo indebido de efectos secundarios en uno de ellos. de los brazos.

Intervenciones Todos los participantes recibirán su tratamiento médico clínico habitual durante el tiempo que se realice el estudio. Se permitirá administrar todos los medicamentos psicotrópicos según el estándar de atención, excepto el litio. El estudio definió la aleatorización a los brazos de litio o placebo como complementos de otros medicamentos.

• Grupo de intervención: comprimidos orales de litio de 50 mg por día (trazas).
• Grupo de control: tableta de placebo.

Evaluaciones En ambos grupos, las evaluaciones se llevarán a cabo al inicio y posteriormente cada seis meses durante los próximos cuatro años por investigadores ciegos. Los investigadores del estudio de investigación basarán este diagnóstico en entrevistas con el paciente, los cuidadores, los médicos y/o las evaluaciones de los expedientes.

Análisis de datos El análisis primario (por intención de tratar completa) será un análisis de supervivencia del tiempo transcurrido hasta la detección del deterioro cognitivo leve o el empeoramiento del deterioro cognitivo leve, tal como se define para el resultado primario durante el período de tratamiento programado de los pacientes asignados a litio versus placebo. El tiempo hasta el primer evento (DCL recién diagnosticado o empeoramiento de uno ya existente) durante el seguimiento programado se comparará entre los dos grupos. El tiempo de seguimiento será censurado en la última evaluación disponible en pacientes que se perderán del seguimiento sin tener un evento. El tiempo desde la aleatorización hasta el evento se resumirá mediante curvas de Kaplan-Meier y se comparará con la prueba de rango logarítmico. Los índices de riesgo (HR) con IC del 95% se calcularán con la regresión de Cox para estimar el tamaño del efecto del tratamiento. El supuesto de riesgos proporcionales se probará formalmente con el análisis de los residuos de Schoenfeld. Todos los análisis se realizarán con STATA.

Tamaño y potencia de la muestra Está previsto inscribir a 250 sujetos. Según la magnitud del efecto y la variación observada en nuestra experiencia clínica piloto, se proyecta que un tamaño de muestra de 250 sujetos alcanzará una potencia de 0,80. Se ha informado un Odds Ratio (OR) de 0,2 durante 5 años, a partir de la tercera y cuarta décadas de la vida, con tasas absolutas del 22% en pacientes con trastornos del estado de ánimo frente al 5% en controles sin trastornos del estado de ánimo. La edad media fue 68 años. Con base en estos hallazgos, se espera un índice de riesgo (HR) estimado de 0,7 para nuestra muestra general de 250 sujetos.