Lithium pro prevenci kognitivního poklesu u nemocí nálady

Poruchy nálady, bipolární porucha a opakující se unipolární deprese patří celosvětově k nejčastějším duševním poruchám. Výzkum odhaduje, že mezinárodní celoživotní prevalence bipolární poruchy (BD) je 0,8 % u typu 1 a až 2 % u typu 2, zatímco u velké depresivní poruchy (MDD) se míra prevalence pohybuje mezi 6,4 %. Navíc v Chile je celoživotní prevalence MMD 9,2 % a 2 % u jakékoli bipolární poruchy.

Výzkumem bylo široce navrženo, že pacienti s náladovými stavy jsou považováni za vysoce rizikovou skupinu pro kognitivní poruchy. Mezi nimi je mírná kognitivní porucha (MCI) mezistupněm mezi očekávaným kognitivním poklesem normálního stárnutí a závažnějším poklesem demence. Považuje se za přechodné-preklinické stadium mezi zdravým stárnutím a demencí. Postupem času byly pro MCI a jeho podtypy navrženy různé definice, ale obecně je charakterizován měřitelným poklesem v jedné nebo více kognitivních doménách, jako je paměť, pozornost, jazyk, výkonné funkce nebo vizuální dovednosti, které přesahují lze očekávat na základě věku a vzdělání jedince, ale výrazně to nenarušuje jeho nezávislost v každodenních činnostech; je také charakterizována obavami z těchto kognitivních změn, buď hlášených pacientem nebo informátorem. I když ne u všech jedinců s mírnou MCI dojde k rozvoji demence, důkazy naznačují, že lidé s tímto onemocněním jsou vystaveni vyššímu riziku, přičemž roční míra konverze se pohybuje od 8 % do 15 % ročně. To je důvod, proč detekce a léčba MCI představuje kritickou příležitost pro včasnou intervenci a potenciální prevenci nebo oddálení nástupu závažnějších neurodegenerativních onemocnění. Demence je obecný termín pro popis stavu charakterizovaného skupinovými kognitivními a behaviorálními symptomy pozorovanými u několika stavů. Podle National Institute on Aging-Alzheimer's Association ji lze definovat jako pokles z předchozích úrovní fungování a výkonnosti alespoň ve dvou z následujících oblastí, které musí narušovat obvyklé fungování: 1) schopnost získat a zapamatovat si nové informace, 2) uvažování a zvládnutí složitých úkolů nebo špatný úsudek, 3) vizuoprostorové schopnosti, 4) jazykové funkce a 5) osobnost, chování nebo chování. Mezi všemi příčinami demence je Alzheimerova choroba (AD) nejčastější formou, která představuje 60–70 % případů.

Existují podstatné důkazy, které naznačují, že hlavní MDD a BD jsou úzce spojeny s rozvojem mírné kognitivní poruchy (MCI) a demence. Výzkum ukázal, že jedinci s afektivními poruchami jsou zvláště zranitelní a vykazují výrazně vyšší riziko rozvoje demence a dalších neurodegenerativních stavů ve srovnání s běžnou populací. Konkrétně se odhady rizika rozvoje demence pohybují od 1,90 do 3,02 pro MDD a 2,36 až 5,58 pro BD. Dále, lidé trpící afektivními poruchami mají také 2,5krát vyšší riziko rozvoje demence ve srovnání s jinými zdravotními stavy, jako je osteoartritida nebo diabetes. Předpokládá se, že toto zvýšené riziko souvisí s faktory, jako je chronická povaha bipolární poruchy, dopad epizod nálad na kognitivní funkce a potenciální sdílené základní patofyziologické mechanismy mezi těmito dvěma stavy.

Další důležitý klinický aspekt s tímto vysokým rizikem MCI a skupiny demence souvisí s dřívější prezentací případů ve srovnání s běžnou populací. Patofyziologie, která je základem kognitivního poklesu poruch nálady, zahrnuje neurozánět, oxidační stres, mitochondriální dysfunkci a zhoršenou neuroplasticitu, které se všechny překrývají s mechanismy pozorovanými u neurodegenerativních stavů, jako je MCI a Alzheimerova choroba (AD).

Lithium Důkaz jako kognitivní protektor Lithium je již dlouho uznáváno jako zlatý standard léčby bipolární poruchy a také hraje významnou roli jako doplňková terapie u velké depresivní poruchy. V posledních letech však vědecká komunita projevuje rostoucí zájem o potenciální terapeutické aplikace lithia nad rámec jeho tradičního použití při léčbě BD a MDD. Jednou zvláště slibnou oblastí je prevence kognitivního poklesu u afektivních poruch. Rostoucí množství důkazů naznačuje, že lithium může mít neuroprotektivní vlastnosti, které by mohly být využity k řešení naléhavých problémů demence, MCI a dalších neurodegenerativních poruch, jako je mimo jiné Parkinsonova choroba.

Výzkum prováděný za účelem stanovení základních mechanismů potenciálních neuroprotektivních účinků lithia ukázal rozmanitost cílů. Jeho neuroprotektivní potenciál lze přičíst jeho schopnosti modulovat několik klíčových buněčných drah zapojených do patogeneze neurodegenerativních poruch. Bylo například prokázáno, že lithium inhibuje glykogensyntázovou kinázu-3 (GSK-3), kinázu, která hraje ústřední roli v hyperfosforylaci tau proteinu, což je charakteristický patologický rys Alzheimerovy choroby. Tato inhibice GSK-3 lithiem pomáhá snižovat akumulaci hyperfosforylovaného tau, který je hlavním přispěvatelem k tvorbě neurofibrilárních klubek, což je jeden z charakteristických znaků patologie Alzheimerovy choroby. Kromě toho bylo také zjištěno, že lithium zvyšuje aktivitu mozkového neurotrofického faktoru (BDNF), klíčového neurotrofinu, který se podílí na přežití neuronů, synaptické plasticitě a neurogenezi – všechny tyto faktory jsou ohroženy v souvislosti s neurodegenerativními onemocněními. Ukázalo se, že zvýšená dostupnost BDNF díky léčbě lithiem podporuje zdraví a odolnost neuronů, čímž zmírňuje progresi neurodegenerativních procesů. Kromě toho má lithium protizánětlivé a antioxidační účinky, které jsou spojeny s jeho neuroprotektivními vlastnostmi. Kromě toho může také uplatňovat své neuroprotektivní účinky indukcí zvýšení hladin antiapoptotického faktoru Bcl-2, čímž potlačuje smrt neuronů a podporuje přežití buněk. Toto působení lithia na zvýšení hladin Bcl-2 a inhibici apoptózy bylo pozorováno v různých in vitro a in vivo modelech neurodegenerativních stavů, což naznačuje, že jde o klíčový mechanismus, jehož prostřednictvím lithium vytváří své neuroprotektivní vlastnosti. Kromě toho bylo zjištěno, že lithium moduluje dráhy oxidačního stresu, mitochondriální funkci a neurozánět – všechny tyto faktory se podílejí na etiologii neurodegenerativních poruch. Zacílením na tyto četné dráhy vykazuje lithium mnohostranný přístup k neuroprotekci, což může přispět k jeho potenciální terapeutické užitečnosti při prevenci a léčbě demence a souvisejících neurodegenerativních stavů. Celkově vzato tato zjištění naznačují, že lithium může být významným příslibem jako terapeutické činidlo pro prevenci a léčbu demence a dalších neurodegenerativních stavů.

Neurokognitivní role lithia v prevenci demence u afektivních poruch.

V roce 2007 byly hlášeny klíčové klinické důkazy pocházející od kohorty pacientů s poruchami nálady sledovaných více než dvacet let. Bylo pozorováno, že dlouhodobá léčba lithiem u těchto subjektů byla spojena s nižší prevalencí demence ve srovnání s pacienty, kteří léčbu lithiem nedostávali. Jiná případová kontrolní studie zjistila, že prevalence Alzheimerovy choroby byla významně nižší u starších euthymických pacientů s bipolární poruchou, kteří byli na chronické léčbě lithiem, ve srovnání s těmi, kteří ji neužívali.

Jednou slibnou cestou výzkumu je použití lithia v prevenci mírné kognitivní poruchy (MCI) a demence. Nedávný výzkum naznačuje, že nízké dávky lithia (od 300 mcgr do 50 mg/den) mohou poskytovat neuroprotektivní výhody bez významných vedlejších účinků. Předpokládá se, že tato stopová dávka je dostatečná k aktivaci neuroprotektivních drah při minimalizaci toxicity.

Tento návrh si klade za cíl prozkoumat vliv lithia na kognitivní funkce u jedinců s rizikem rozvoje těchto stavů. Je určen ke stanovení potenciálních přínosů lithia při zmírňování progrese kognitivního poklesu. Kromě toho tento výzkum přispěje k našemu pochopení role lithia v neuroprotekci a jeho potenciálních důsledků pro intervence v oblasti veřejného zdraví zaměřené na snížení zátěže neurodegenerativních poruch.

Cílem této studie je stavět na těchto existujících důkazech zkoumáním účinnosti suplementace stopami lithia při prevenci kognitivního poklesu a demence ve velké, dobře navržené randomizované kontrolované studii. Konkrétně bude tato studie randomizovat kognitivně zdravé pacienty s poruchami nálady nebo pacienty s již existující MCI, aby dostávali buď nízkodávkový doplněk lithia (50 mg denně) nebo placebo, přičemž primárním výsledkem je incidence MCI nebo zhoršení již existující MCI

II. HYPOTÉZA Obecně Pacienti s náladovými stavy vystavení dávce stopového lithia budou mít menší výskyt MCI nebo menší zhoršení již existující MCI ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

Specifická A. Stopová dávka lithia (50 mg/den) bude účinná při prevenci nově diagnostikované MCI nebo zhoršení stávající MCI u pacientů s náladovými stavy ve srovnání s pacienty, kteří dostávají placebo.

B. V porovnání s placebem nebude existovat rozdílná četnost nežádoucích účinků souvisejících se stopovým dávkováním lithia.

C. Budou existovat klinické rysy, které mohou predikovat odpověď lithia v aktivním rameni.

III. CÍLE

Obecné cíle:

A. Zkoumat účinnost lithia v prevenci mírné kognitivní poruchy u pacientů s vysoce rizikovým faktorem již existujících poruch nálady (tj. unipolární deprese nebo bipolární onemocnění). Primárním výsledkem je výskyt nově diagnostikované mírné kognitivní poruchy (MCI) nebo zhoršení již existující MCI.

B. Vyhodnotit v průzkumné analýze klinické prediktory dobré odpovědi na lithium v ​​tomto vzorku. Tyto analýzy budou také posuzovat účinky lithia na sebevraždu, úmrtnost, kvalitu života, funkční poruchy a celkovou nemocnost.

Konkrétní cíle:

Pro obecný cíl A

1. Určete míru výskytu nově diagnostikované MCI ve skupinách s lithiem a placebem.
2. Určete výskyt zhoršení již diagnostikované MCI ve skupinách s lithiem a placebem
3. Porovnejte trajektorie poklesu kognitivních funkcí v čase pro obě skupiny.
4. Změřte kognitivní funkce pomocí standardizovaných hodnocení během studijního období.
5. Porovnejte progresi profilů kognitivního poklesu mezi těmito dvěma skupinami.

Pro obecný cíl B:

1. Identifikujte demografické a klinické prediktory pozitivní odpovědi na lithium.
2. Posuďte dopad lithia na sekundární výsledky, jako je kvalita života a funkční poškození.
3. Sledujte a dokumentujte všechny nežádoucí příhody spojené s léčbou lithiem
4. Analyzujte bezpečnostní profil dávkování stop lithia.

Postupy V každém z uvedených psychiatrických zařízení budou způsobilí jedinci pozváni k účasti na studii jako součást jejich primární psychiatrické péče. V případě zájmu je bude kontaktovat jeden z řešitelů studie, aby potvrdil, že jsou splněna kritéria způsobilosti. Ti jedinci, kteří splňují kritéria pro zařazení a nesplňují kritéria pro vyloučení při základním hodnocení, budou zahrnuti do studie. Po udělení souhlasu budou subjekty vyzvány, aby podstoupily základní hodnocení.

Randomizace Účastníci budou randomizováni do jedné ze dvou větví: stopová dávka lithia nebo placeba, každá skupina sestává ze 125 subjektů. Randomizace bloků bude stratifikována podle diagnózy (bipolární vs. MDD), pohlaví, dekády věku a přítomnosti nebo nepřítomnosti jakékoli základní kognitivní poruchy (definované klinicky jako přítomnost exekutivní dysfunkce, poruchy pozornosti a/nebo špatná pracovní nebo krátkodobá paměť). Rovnovážná randomizace, jak byla implementována v jiných RCT, bude použita k minimalizaci rizik tím, že umožní subjektům a/nebo lékařům vyloučit jedno ze dvou léčebných ramen, pokud minulá klinická anamnéza a/nebo preference pacienta naznačují nepřiměřené riziko nežádoucích účinků v jednom paží.

Intervence Všem účastníkům se během studie dostane obvyklé klinické lékařské péče. Všechny psychotropní léky budou moci být podávány podle standardní péče kromě lithia. Studie definovala randomizaci do ramen s lithiem nebo placebem jako doplněk k jiným lékům.

• Rameno s intervencí: Lithium 50 mg perorální tablety denně (stopové dávky).
• Kontrolní rameno: placebo tableta.

Hodnocení V obou skupinách budou hodnocení prováděna na začátku studie a následně každých šest měsíců během následujících čtyř let nevidomými výzkumníky. Vyšetřovatelé výzkumné studie založí tuto diagnózu na rozhovorech s pacientem, pečovateli, klinickými lékaři a/nebo hodnocením podle tabulky.

Analýza dat Primární analýzou (úplným záměrem léčit) bude analýza přežití doby do detekce MCI nebo zhoršení MCI, jak je definováno pro primární výsledek během plánovaného léčebného období pacientů přidělených lithiu oproti placebu. Doba do první příhody (nově diagnostikovaná MCI nebo zhoršení již existující) během plánovaného sledování bude mezi oběma skupinami porovnána. Doba sledování bude cenzurována při posledním dostupném hodnocení u pacientů, kteří nebudou sledováni, aniž by měli událost. Doba od randomizace k události bude shrnuta pomocí Kaplan-Meierových křivek a porovnána s log rank testem. Hazard ratios (HRs) s 95% CIs budou vypočteny pomocí Coxovy regrese pro odhad velikosti účinku léčby. Předpoklad proporcionálních rizik bude formálně testován analýzou Schoenfeldových reziduí. Všechny analýzy budou provedeny pomocí STATA.

Velikost a výkon vzorku Plánuje se zapsat 250 předmětů. Na základě velikosti účinku a variací pozorovaných v našich pilotních klinických zkušenostech se předpokládá, že velikost vzorku 250 subjektů dosáhne síly 0,80. Byl hlášen poměr šancí (OR) 0,2 za 5 let, počínaje třetí a čtvrtou dekádou života, s absolutní mírou 22 % u pacientů s poruchou nálady oproti 5 % u kontrol bez poruchy nálady. Průměrný věk byl 68 let. Na základě těchto zjištění se očekává odhadovaný poměr rizika (HR) 0,7 pro náš celkový vzorek 250 subjektů.